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【药研政策】国家药监局对“药品关联审评审批新政”若干问题的解释
发表于:2019-04-17 浏览:929

  4月4日,国家药监局综合司再次公开征求《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告(征求意见稿)》意见。


  药品与药包材关联申报的这一重要公告(征求意见稿)明确了药品关联审评审批的很多业界关心的问题,作者对该文件进行了梳理,以方便那些懒于阅读文件的人士更清晰地理解法规,并非解读。错误之处敬请指正!


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国家药品监督管理局网页截图


  原辅包是否还单独审评审批?

  “原则上对原辅包不再单独审评审批,但仿制国内已上市的原料药除外。”


  不再单独审评审批怎么做呢?

  进行关联审评审批。


  谁来进行原辅包与药品的关联审评审批登记?

  原辅包登记人或药品制剂申请人均可。

  “可由原辅包登记人在登记平台上登记,药品制剂申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联;也可在药品制剂注册申请时,由药品制剂申请人一并提供原辅包研究资料。”


  境外原辅包供应商是否可以委托代理人进行登记?

  是!

  “国内原辅包生产企业一般应作为原辅包登记人对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可以直接登记,也可委托1家中国境内的法人机构作为全权代理人进行登记,登记资料应当为中文。”


  药品制剂申请人如何使用登记平台的原辅包资料?

  “药品制剂申请人申报药品注册申请时,使用登记平台的原辅包资料的,只需提供原辅包的登记号和原辅包登记人的使用授权书。”

  原辅包登记人是有权利不给药品制剂申请人授权使用的。


  药品制剂申请人使用的原辅包未在登记平台登记的如何关联?

  这种情况需要与制剂注册申请一并提供相应原辅包全套研究资料。


  原辅包厂家与制剂厂家(或持有人)如何对制剂产品负责?

  “药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任,对选用的原辅包质量及合法性负责,根据注册管理和上市后生产管理的要求,对原辅包生产企业进行管理,保证药品质量。”

  很多情况下,原辅包生产企业处于强势地位,制剂企业对原辅包生产企业进行管理可能做不到,做好审计是必须的。

  “监管部门对原辅包登记人提交的技术资料负有保密责任,对登记平台的技术信息保密。平台只公开登记品种的基本信息(包括企业基本信息)和登记状态标识。”

  “原辅包的任何变更均需及时告知相关药品制剂申请人(药品上市许可持有人),药品制剂申请人(药品上市许可持有人)应就变更对制剂质量的影响情况进行评估或研究。”

  原辅包厂家的很多技术信息可以是对制剂申请人保密的。要求任何变更都告知制剂申请人恐怕实施上有困难。原辅包厂家与制剂申请人的良好互动一起考虑制剂的质量问题将会是今后制剂申请人药品生产中经常遇到的难题。


  原辅包如何在平台登记取得登记号?

  原辅包按照登记资料技术要求在平台登记,完成后获得登记号。

  “原料药登记按照原食品药品监管总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号)要求执行,并应在登记前取得《药品生产许可证》。”

  “药用辅料和药包材登记按照本公告附件1、附件2执行。部分资料不能提供的,在说明理由后予以登记。原辅包登记操作具体要求在药审中心官方网站公布,并及时更新。”


  原辅包在登记平台有几种标识,不同标识意味着什么?

  有两种标识,标识“A”和标识“I”。

  未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。

  标识为“A”的,有以下三种情况:

  药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联的,制剂获得批准时,表明该关联的原辅包通过技术审评。

  关联审评审批政策实施前曾经取得批准证明文件并持续在制剂中使用的原辅包,国家局将批准信息转入登记平台并给予标识为“A”。

  仿制国内已上市的原料药,单独登记,独立审评,审评通过后,登记状态标识为“A”。


  完成登记的原辅包在登记平台公示哪些基本信息?

  公示信息,“包括登记状态标识(A或I)和产品基本信息。产品基本信息包括登记号、品种名称、企业名称(代理机构名称)、企业地址、产品来源、规格、更新日期和其他必要的信息。”


  哪些药用辅料可以不必要进行登记?

  药品制剂所用的部分矫味剂、香精、色素、pH调节剂等药用辅料,“已在食品、药品中长期使用且安全性得到证明的药用辅料可不进行登记,由药品制剂申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。但药审中心在制剂技术审评中认为有必要的,可要求制剂申请人提供相应技术资料。药审中心会适时对该类产品名单进行更新。”


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  原辅包登记是否还有行政收费?

  药用辅料、药包材已取消行政许可,平台登记不收取费用。

  原料药仍为行政许可,平台登记和技术审评费用按原标准执行。

  现行原料药的技术审评费用为国产18.36万元,进口36.76万元。


  原辅包的补正研究资料应由药品制剂申请人还是原辅包登记人提交?

  都可以提交。

  “原辅包研究资料不能满足制剂审评需要的,审评机构应要求药品制剂申请人或原辅包登记人进行补正。补正资料可以由药品制剂申请人直接递交药审中心,也可由原辅包登记人通过平台补充完善登记信息。”具体工作程序待制定公布。


  原料药是否还有药品批准文号?

  没有了。

  原料药标识为“A”的,表示原料药通过审评审批,但不再发给药品批准文号。


  原料药是否还发注册批件?

  肯定要发。

  “原料药登记人可以自行在登记平台打印《药品注册批件》《进口药品注册证》或《医药产品注册证》,用于办理GMP认证、药品进口通关等。”

  “该批准证明文件有效期与登记平台状态标识相关联。”意味着一旦原料药标识由“A”变为“I”,《药品注册批件》即失去效力。


  关联审评后原料药生产企业如何申请GMP认证?

  “原料药生产企业申请GMP认证程序及要求按照现行法律法规有关规定执行,取得药品GMP证书后应在登记平台更新登记信息。”


  关联审评后原料药生产企业是否还进行GMP检查?

  是的。

  “各省(区、市)药品监督管理局对获得关联审评审批的原料药(登记状态标识为“A”的)按照药品进行上市后管理,生产企业需取得《药品生产许可证》,按照药品生产质量管理规范要求开展认证检查。”


  药用辅料和药包材生产企业今后是否还要申请《药品生产许可证》?

  不需要了,药用辅料和药包都不是药品的概念了。

  “药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的,各省(区、市)药品监督管理局继续按原管理要求管理,许可证到期后不再换发新证,对其生产场地按本公告要求进行管理。”


  药用辅料和药包材上市后的质量监督谁来做?

  省局+制剂企业。

  “各省(区、市)药品监督管理局应加强对本行政区域内制剂企业的监督检查,督促制剂企业履行药用辅料和药包材的供应商审计责任。”

  “各省(区、市)药品监督管理局可根据登记信息对药品上市许可持有人所使用的药用辅料和药包材供应商开展有因延伸检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的,应要求制剂企业不得使用相关产品,并对已上市产品开展评估和处置。延伸检查可由制剂企业所在地省局组织开展,也可由其联合药用辅料和药包材生产企业所在地省局开展。”


  原料药如何进行技术变更?

  原料药发生技术变更的,要提交变更申请。申请意味着接受审评和审评。

  “原料药的非技术类变更、药用辅料和药包材的重大变更和中等变更应及时在登记平台更新信息。原辅包的微小变更可以在年度报告中一并提交。具体工作程序待制定公布。”


  已上市制剂如何变更原辅包供应商?

  已上市制剂变更原辅包供应商的,应按照已有的相关指导原则要求开展研究。

  “其中拟使用的原辅包登记状态标识为“I”的,应报药审中心进行关联审评审批。”

  “拟使用的原辅包登记状态标识为“A”的,但相应制剂为《上市药品目录集》收载的药品和进口药品,需要提交补充申请报药审中心审评。”

  “其他制剂变更原辅包标识为“A”的供应商报省局备案。补充申请或备案申请均应提交相关研究资料。”


问题延伸




  已有的原料药文号会取消吗?

  文件中并没有直接回答。

  “关联审评审批政策实施前曾经取得批准证明文件并持续在制剂中使用的原辅包,国家局将批准信息转入登记平台并给予标识为‘A’。 ”

  可以理解为今后的原料药文号已经没有什么意义了。


  关联审评审批政策对原料药垄断有什么影响?

  似乎没有很大影响。

  实施关联审评审批前,制剂厂要么购买已有文号的原料药,要么新申报一个原料药和制剂一起申报。

  实施关联审评审批后,制剂厂要么登记标识为“A”的(通过审评的)原料药,要么用正在已经登记登记标识为“I”的(尚未通过审评的)原料药。

  无论何种情况,都必须有原料药登记方授权使用为前提。4+7后,制剂厂家对原料的依赖更为严重,许多制剂厂开始布局原料药生产基地。原来越多的原料药要到平台登记,但很多是仅供自家使用或定向授权使用。


  哪些企业可以在关联审评审批政策中获得红利?

  原有原料药文号在转为登记标识为“A”时,只要持续在制剂中使用,国家局有可能在不提高现有产品质量标准的情况下将原批准信息转入登记平台并给予标识为“A”。

  假如新申报一个制剂用到同一个原料药,按新的审评标准,在有关物质、基因毒性杂质、细菌内毒素、微生物限度、元素杂质等指标上会有更高要求。如果新的高标准暂时高不可攀“挡住”新的原料的进入,对老文号转为标识为“A”的就是一个难得的“独家产品”时间窗。

  还有一种情况是一些小众的激素等原料药,建立单独的生产线成本很高,老文号转为标识为“A”也有很高的市场价值。


  采用进口原料药登记号有没有风险?

  国产原料药不能获得授权使用,进口原料药就是个重要途径。但是要过审计关,审评关,持续供应关,价格关……


  原料药厂家关联的第一家制剂审评结果是否会影响后续制剂关联厂家?

  假如制剂厂家A,B,C都和同一家原料药厂家进行关联,制剂厂家A比厂家B和C提早半年申报,厂家A的制剂未通过审评,则该原料应标识为“I”,后续厂家B和C在审评时就有两种可能,一是,他判断可能该原料无法通过审评,二是仅仅是制剂未通过审评。分析判断,仅仅是因为制剂厂家A的制剂未通过审评的话不影响制剂厂家B和C使用原料通过审评。


  附:思维导图


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  本文授权转载自:同写意 作者:药瓶子

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