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【药研分析】仿制药研发流程-质量研究详细讲解
发表于:2019-04-29 浏览:771

  本期将对仿制药的研发流程中的质量研究进行详细的讲解。


概述


  在药品研发中,质量研究是重点。参考指导原则,现将质量研究分成四个部分:质量研究项目的选择及方法初步确定;质量标准的方法学验证;质量对比研究;质量标准的制定。


质量研究项目的选择及方法初步确定


  质量研究项目的选择及方法初步确定:可称为质量标准草案的初步建立(此项工作应在辅料相容性试验之前完成)。


  1、遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准)和药典对具体剂型的要求,确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等,眼用制剂处方中加有防腐剂等,应对相应的辅料进行定量研究。


  对于国家药品标准中收载的项目,首先应考虑选用标准中收载的检测方法。


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  2、若有关物质检测方法多种并存时,建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品,用杂质对照品来确认方法的可行性;如没有杂质对照品,可做一强制降解试验(需要特别注意的是降解程度为10%左右,在此情况下判定物料平衡才有意义),来初步判定检测方法的可行性。


  判定标准:有杂质对照品时,系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。


  无杂质对照品时,系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。


  3、质量标准草案的初步建立。


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质量标准的方法学验证


  具体分为两个方面:方法的初步验证和系统的方法学验证。


  1、质量标准的初步验证(在中试之前完成):

  ①在配合处方工艺筛选检验时,就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等,就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。


  在这时,方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用,重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用,应首先分析原因,通过调整处方工艺等以使方法适用;


  在原因无法确认的一些极端条件下,才考虑建立新的检测方法,但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究,还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。


  因此,原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时,可适当调整流动相的比例。


  讨论:在前期的处方筛选中,质量标准并没有真正建立,最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下,认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中,这和处方筛选的目的并不背离,同时也反映出质量研究的开展过程。


  ②出具三批小试样品的检验报告书。


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  2、系统的方法学验证:

  在初步验证的基础上,需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。


  验证项目(品种及剂型不同检测项目不同):

  ① 性状;鉴别(理化鉴别和光谱鉴别);

  ② 一般检查项(按中国药典制剂通则);

  ③ 微生度检测(需进行完整的方法学验证试验);

  ④ 溶出度,有些可以和含量一起验证;

  ⑤有关物质(需进行完整的方法学验证试验);

  含量测定(需进行完整的方法学验证试验)、卫生学方法学验证。

  其中重点是有关物质和含量的方法学验证。


  3、有关物质验证的内容有:

  (1)系统适用性:

  取样品,按照有关物质供试品浓度配制溶液,进样,记录图谱。理论板数应符合规定,分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。


  有已知杂质并且杂质对照品可获得的:配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析,该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%,保留时间的相对标准差应不大于 1.0%。另外,理论板数应符合规定,分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。


  (2)专属性:

  空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验(高温、强光、强氧化、强酸、强碱等)、已知杂质定位试验、峰纯度检查(二极管阵列检测、质谱检测)。


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  (3)检测限与定量限:

  一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的,须用已知杂质对照品同时做。信噪比10:1,为定量限;信噪比为3:1,为检测限。


  (4)线性关系试验:

  至少要做五个浓度,如 60%、80%、100%、120%、140%(相对于自身对照浓度)的系列溶液。取该系列溶液进样,记录色谱图,计算回归方程。


  若有已知杂质并且杂质对照品可得的,则取已知杂质对照品另作线性关系试  验,供试品中已知杂质峰面积,应在线性范围内。


  (5)精密度:

  只做重复性和中间精密度即可。


  (6)溶液稳定性:


  (7)准确度:

  一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的,可不做。有已知杂质的,须做加样回收试验验证准确度。


  讨论:有关物质的检测中,要检测的是杂质,而不是原料。因此,认为在有已知杂质对照品,并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候,方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开,不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时,才用原料代替。


  在做强制降解试验时,建议同时用空白辅料平行做强制降解试验,特别是含有特殊辅料的,如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。关于强制降解试验,不仅是方法学验证的内容,而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。


  仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此,建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验(均约10%),这样可以直观比较两者的降解途径是否一致;降解物是否有差异;检查方法对两者的专属性差别(由于拟定的方法多是原研药的检测方法)。平行对比破坏性试验研究,是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。


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  4、关于强制降解试验中物料平衡的问题:

  ①首先,降解强度为10%左右,不超过10%。


  ②有杂质对照品时,计算出校正因子,将校正因子代入计算。


  ③做峰纯度检查(二极管阵列检测),二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查,另外,还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况(按具体品种而定)。


  ④计算方法:通过与正常样的总峰面积对比。具体做法:建议取一定量的样品溶解,作为母液,分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验,再与此母液做的正常样进行对比,这样做出的结果才可靠。


  出具三批中试样品检验报告书。


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质量对比研究(采用中试产品)


  质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”的重要方法,可以全面了解产品的质量特征,为仿制药注册标准的建立提供依据。


  1、溶出曲线对比研究:

  一般采用在四种溶出介质(PH1.2、PH4.5、PH6.8.水)中的溶出曲线对比的方法,用f2因子法(f2>50)来比较原研药和仿制品的曲线相似性。


  注意事项:

  ①用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内。


  ②计算时所选取的时间点间隔无需相等,但两制剂所取时间点必须一致;且计算时间点应不少于 3个;由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性,故在溶出率 85%(缓释80%以上)以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。


  ③除 0时外,第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%,自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如超出,应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。


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  2、杂质的对比研究(此项内容可与方法学验证同做):

  对于有关物质检查,由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同,仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同,因此要求进行对比研究,分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。


  ①可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究,来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。


  ②对于复方制剂来讲,首先应对杂质进行归属。采用方法:分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。


  要求如下:

  如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定,或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质,则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类,使不高于被仿制药。


  否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据,必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度,研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值,杂质种类也不得更多,否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据,必要时应进行相关的安全性试验。


  3、检测方法的对比研究(与方法学验证同时进行):

  如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品,为进一步验证是检测方法存在问题,还是研制产品自身存在质量问题,可以采用被仿制药进行对比研究。


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质量标准的制定(结合对比研究结果、稳定性研究结果制定)


  1)可在国家药品标准的基础上,参考国外药典及参考文献,增加必要的检测项目。


  2)检测方法:如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时,因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证,建议仍采用国家药品标准中收载方法。


  3)限度:有多种方法可参考时,限度的制定遵循“就高不就低”的原则。


  4)分别制定货架期标准及放行标准,即注册标准和内控标准,写入申报资料。


  References:

  [1]《药品质量生产管理规范》2010修订版

  [2]《药品注册管理办法附件二》

  ZK作者/ 伯格    编辑/ ZK主创们

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