提到司美格鲁肽（semaglutide），很多人的第一反应仍然是“减肥针”。但一项发表在《柳叶刀》的最新研究正在改变这种刻板印象：它对心脏的保护作用，可能并不依赖减了多少体重，甚至在只是“略微超重”的人群中同样有效。

　　这项研究来自伦敦大学学院（UCL）John Deanfield 教授团队，基于著名的SELECT临床试验，对司美格鲁肽的心血管获益机制进行了更深入的拆解。结果显示：体重下降只能解释大约三分之一的心血管保护作用，其余三分之二，来自“非减重路径”。

　　这意味着，我们或许需要重新定义司美格鲁肽在心血管疾病中的角色。

　　SELECT试验为谁而来？

　　SELECT试验是一项专门为“没有糖尿病，但已处于高心血管风险状态”的人群设计的大型随机对照研究。研究共纳入17,604名受试者，年龄均在45岁以上，同时存在超重或肥胖（BMI≥27），并已明确诊断动脉粥样硬化性心血管疾病，如既往发生过心肌梗死或缺血性中风。这类人群在真实世界中十分常见，却长期缺乏明确、有效的药物干预手段。

　　在研究设计上，所有受试者被按照1:1的比例随机分配至两组：一组每周皮下注射2.4 mg司美格鲁肽，另一组接受安慰剂治疗。整个研究的平均随访时间接近40个月，时间跨度足以观察长期心血管结局的变化。研究设定的主要终点为“主要不良心血管事件”（MACE），涵盖心血管死亡、非致命性心肌梗死以及非致命性中风，这也是心血管临床试验中最具临床意义的复合终点之一。

　　在此前公布的SELECT主要结果中，司美格鲁肽已被证实可使该人群的MACE发生风险显著降低约20%。这一发现本身就极具突破性——因为它首次在无糖尿病人群中，证实了一种GLP-1受体激动剂具备明确的心血管保护作用。

　　而本次发表于《柳叶刀》的进一步分析，则将研究焦点从“有没有获益”，推进到“这种获益究竟从何而来”。研究者试图回答一个临床上极具现实意义的问题：司美格鲁肽降低心血管事件风险，究竟是依赖体重和脂肪减少，还是存在独立于减重之外的直接护心机制？正是这一问题，促成了对体重、腰围等脂肪指标与心血管结局之间关系的深入拆解，也为后续结论奠定了基础。

　　起始BMI高低，并不决定护心效果

　　研究中一个极具颠覆性的发现在于：司美格鲁肽的心血管保护作用，并不取决于患者起始时有多胖。长期以来，GLP-1受体激动剂常被视为主要针对重度肥胖人群的治疗手段，但SELECT试验的分层分析显示，这种理解过于狭隘。

　　具体来看，无论受试者基线BMI仅在27左右、属于“轻度超重”，还是BMI≥40的重度肥胖人群，司美格鲁肽在降低主要不良心血管事件（MACE）方面的相对风险降幅几乎一致。也就是说，体重水平本身，并不会决定药物是否“更有用”或“更有效”。

　　进一步的统计分析发现，体重和腰围的变化确实与心血管风险存在一定相关性：在司美格鲁肽治疗组中，体重每减少5kg，MACE风险大约下降4%；腰围每缩小5cm，风险同样下降约4%。但关键在于，这种相关性并不会显著改变司美格鲁肽相对于安慰剂的整体保护效应。

　　这一结果从根本上动摇了“体重越重、减得越多，获益越大”的传统假设。它提示，司美格鲁肽的护心作用并非只是“顺带着减肥的附加收益”，而是一种可以跨越不同体脂水平、相对独立存在的心血管获益，也为其在更广泛人群中的应用提供了科学依据。

　　减重多不多，并不决定心脏是否受益

　　SELECT 试验中另一个出乎意料的发现是：司美格鲁肽带来的心血管获益，并不能用“减了多少体重”来简单预测。换句话说，体重下降幅度本身，并不是判断患者是否会从治疗中获得心脏保护的可靠指标。

　　在司美格鲁肽治疗组内，研究者按照前 20 周体重变化情况对受试者进行分层分析，结果发现，无论是否达到临床上常用的“有效减重”标准（体重下降 ≥5%），后续主要不良心血管事件（MACE）的发生风险并不存在显著差异。即便是在早期减重并不明显的人群中，司美格鲁肽依然展现出稳定的心血管保护趋势。

　　更值得注意的是，研究中仍有少数受试者在接受司美格鲁肽治疗后体重不降反升，但他们整体的心血管结局并未出现明显恶化。研究团队认为，这种现象更可能与用药依从性、生活方式差异或个体代谢反应有关，而并非意味着药物失去了心血管保护作用。

　　与之形成鲜明对比的是安慰剂组所呈现的“减重悖论”。在未接受有效药物干预的情况下，那些体重下降幅度达到或超过 5% 的受试者，反而表现出更高的 MACE 发生率和全因死亡风险。这一结果提示，在没有明确治疗背景下出现的体重下降，可能并非“健康减重”，而是由潜在疾病（如心力衰竭、恶性肿瘤或慢性消耗性状态）所驱动，具有重要的临床警示意义。

　　腰围有用，但只能解释三分之一的好处

　　在进一步的分析中，研究者将目光从“体重变化”转向了“体脂分布”，重点考察了腰围这一反映腹部内脏脂肪的间接指标。与单纯体重相比，腰围更能体现代谢活跃、与心血管风险密切相关的脂肪类型，因此被认为可能是连接司美格鲁肽与心血管获益的重要桥梁。

　　结果显示，在司美格鲁肽治疗组中，腰围缩小幅度越大，后续主要不良心血管事件（MACE）的发生风险确实越低。这种关联在早期治疗阶段即已显现，并在更长期的随访中持续存在，提示腹部脂肪减少对心血管健康具有真实且稳定的积极影响。

　　然而，中介分析给出了一个更具启发性的结论：腰围变化只能解释大约三分之一的 MACE 风险下降。也就是说，即便将腹部脂肪减少这一因素完全纳入模型，司美格鲁肽仍然保留了大部分独立的心血管保护效应。这一发现明确提示，司美格鲁肽的护心作用并非只是“瘦下来后的附加收益”，而是存在超越减脂本身的生物学机制。

　　其余三分之二来自哪些“非减重机制”？

　　既然腰围变化只能解释约三分之一的心血管获益，那么剩下的大部分效果，很可能来自司美格鲁肽本身的“非减重机制”。研究者认为，这种药物并非只通过减少脂肪负荷来间接保护心脏，而是直接作用于多条与动脉粥样硬化进展密切相关的病理通路。

　　其中最受关注的是抗炎效应。在 SELECT 试验中，即便是基线炎症水平较高（如高敏 C 反应蛋白 hsCRP 升高）的受试者，司美格鲁肽仍能显著降低主要不良心血管事件的发生风险。这提示其心血管获益并不依赖于“先减脂、再降炎”的间接路径，而可能直接抑制慢性低度炎症这一动脉粥样硬化的核心驱动因素。同时，药物还被观察到可改善血管内皮功能，使血管反应性和弹性得到提升，从而减缓动脉硬化的进展。

　　此外，司美格鲁肽还会对多项传统心血管危险因素产生温和但协同的改善作用，例如轻度降低血压和低密度脂蛋白胆固醇水平。更重要的是，其通过中枢神经系统的 GLP-1 受体信号，可能在更高层级上调节神经-免疫-代谢轴，系统性地影响炎症反应和能量代谢。正是这些多通路、叠加式的作用，使司美格鲁肽逐渐显现出“心血管疾病修饰药物”的特征，而不再只是一个以减重为主要目的的代谢治疗工具。

　　司美格鲁肽的使用逻辑正在改变

　　基于 SELECT 试验的深入分析，司美格鲁肽在临床中的定位正在发生实质性转变。研究负责人、伦敦大学学院的 John Deanfield 教授明确指出，没有必要将这类药物的使用严格限制在 BMI 极高或必须达到显著减重目标的患者身上。这种以体重为中心的用药逻辑，正在被新的循证医学证据所动摇。

　　对于已经确诊动脉粥样硬化性心血管疾病、且 BMI ≥27 的人群而言，即便只是轻度超重，也可能从司美格鲁肽治疗中获得实质性的心血管保护。这一发现尤为重要，因为这类患者在临床中数量庞大，但过去往往既不符合“重度肥胖”的用药门槛，又长期处于较高的心血管事件风险之中。

　　因此，这项研究为未来的临床实践提供了一个新的思路：司美格鲁肽的处方决策，不应只围绕体重或减重幅度展开，而应更多基于患者整体心血管风险的评估。从这一角度看，司美格鲁肽正在从“体重管理药物”，逐步转变为心血管疾病综合管理体系中的重要组成部分。

　　真正需要警惕的是“非计划性减重”

　　在安全性方面，SELECT 试验同样提供了一个值得关注的重要信号。研究结果显示，在司美格鲁肽治疗组中，严重不良事件（包括严重心脏事件和住院）的发生率，并不会随着减重幅度的增加而上升。换言之，减得多或减得少，并未改变司美格鲁肽整体的安全性轮廓，这为其长期使用提供了一定的安全性支持。

　　与之形成对照的是安慰剂组的结果。在未接受有效药物干预的情况下，体重下降幅度较大的受试者，反而出现了更高的全因死亡率，而且死亡原因中非心血管事件所占比例明显增加。这一现象提示，在缺乏治疗背景的情况下，体重明显下降并不一定代表健康状况改善。

　　这一发现对临床实践具有重要警示意义。如果患者在未接受明确干预的前提下出现快速或显著的体重下降，应提高警惕，主动排查潜在疾病，如恶性肿瘤、心力衰竭或其他慢性消耗性疾病，而不应简单将其解读为“积极的减重效果”。

　　司美格鲁肽，正在走出“减肥标签”

　　当然，需要理性看待的是，这项研究仍存在一定局限性。SELECT 试验的受试者以白人和男性为主，其结论在女性及其他种族人群中的适用性，仍有待更多临床研究进一步验证。此外，不同 GLP-1 受体激动剂之间是否存在类效应差异，也需要长期、头对头的研究加以澄清。

　　尽管如此，不可否认的是，这项研究正在推动司美格鲁肽走出单一的“减肥标签”。越来越多证据表明，它正在向一种具有明确心血管获益的疾病干预药物转变。对于超重或肥胖、且已合并心血管疾病的人群而言，这不仅为风险管理提供了新的治疗路径，也为未来 GLP-1 类药物在心血管医学中的角色定位，打开了更广阔的想象空间。

　　参考文献：Deanfield J et al.Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial.The Lancet, 2025.