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【药物制剂】吉利德“神药”Remdesivir相关文献、合成&制剂专利(打包下载)
发表于:2020-03-30 浏览:1043

  一场源发于武汉的新型冠状病毒(2019-nCoV)彻底打乱了所有人的生活节奏,而每天新增的病例数也让大家绷劲了神经,大家都在期盼着能找到一款特效药能够治疗冠状病毒肺炎。


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2019新型冠状病毒结构


  PS:关注公众号:mingyan_pharma,后台回复 “瑞德西韦” 获取文献、专利的文档


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  新型冠状病毒的相关文献

  自从武汉最初报告出现SARS样病毒以来,2019-nCoV的致病性似乎比MERS-CoV和SARS-CoV弱。


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文献来源:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2000929?query=featured_coronavirus


  在2020年1月1日前,425例NCIP确诊患者中大部分(55%)与华南海鲜批发市场相关,而在此后发病的病例中,仅8.6%与华南海鲜批发市场相关。平均潜伏期为5.2天,潜伏期分布情况的第95百分位数为12.5天。在初期,倍增时间为7.4天。由一人传至另一人的平均间隔时间为7.5天,基本再生数估计为2.2。


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武汉最早425个2019-nCoV感染肺炎确诊病例的发病情况

文献来源:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001316?query=featured_coronavirus


  美国首例新型冠状病毒治疗案例

  1月31日,发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的一篇“关于美国首例新型冠状病毒(2019-nCoV)确诊病例”的论文让大家看到了希望,文章详细介绍了该患者就医、治疗以及临床表现。最引人注意的是,这名患者在接受了remdesivir的抗病毒药物治疗后,出现了大幅改善。


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患者发病及住院日期列出的症状和最高体温

参考来源:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191?query=featured_coronavirus


  吉利德公司的Remdesivir在中国的随机、双盲、对照III期临床研究启动,总样本量270例,入组轻、中度新冠肺炎患者,试验预期于2月3日开始,拟4月27日结束。


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  而近期也出现了一些抗病毒药物治疗新型冠状病毒肺炎的消息,如利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦(Remdesivir)等等。

  PS:NEJM杂志为建立了一个冠状病毒的网页www.nejm.org/coronavirus,有需要的同学可以查阅,同时页面还附有供临床医师参考的重要资源链接。


  Remdesivir专利、制剂文献

  不过对于药研人员除了这些之外关注更多的就是瑞德西韦(Remdesivir)相关的化合物、制剂等研究资料的信息了。

  这里介绍一下查询专利的技巧,现阶段我们收集到的信息只有Remdesivir、吉利德这些很简单的信息,这里我们可以从Remdesivir的化学信息入手我挖掘专利信息:PubChem网站:https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

  在这里我们能查到一些关于Remdesivir的专利信息,在8.1项下:


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  其中红色框的部分就是Remdesivir制剂相关的专利信息。从这里开始入手深入挖掘就能获得更多有用的信息。


  Remdesivir化合物专利

  Remdesivir最早化合物专利为WO2012012776A1,申请日2011.07.22,该类专利有效期为20年,计算日期从申请日开始,因此大约在2031年专利到期。


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  美国化合物专利为US2012027752A1、中国专利为CN103052631B


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  PS:一些技巧 (1)查询同族或者相关专利可以使用网站https://www.lens.org/,在这里可能方便的查询同族专利信息。


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  (2)这里做一个小科普中专利号的说明:专利文献种类标识代码,1位或2位,A表示发明专利申请公布,B表示发明专利授权公告,C表示宣告发明专利权部分无效的公告,U表示实用新型专利授权公告,Y表示宣告实用新型专利权部分无效的公告,S表示外观设计专利权公告或宣告外观设计专利权部分无效的公告。


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  Remdesivir的合成路线

  通过文献检索,Remdesivir的合成和药化方面的数据发表于2017年,发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J. Med. Chem.上(J. Med. Chem. 2017, 60, 1648−1661)。


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参考文章:https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.6b01594


  1.一代合成

  该篇文献报道了该化合物 的一代和二代合成,首先我们来看一下该化合物的一代合成方法。首先是化合物15在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应(这里面有一个化合物15的芳香伯胺的原位硅保护和脱保护过程)。化合物16接着进行氰基化反应,紧接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物,最终进行SFC拆分得到手性化合物。


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  2.二代合成

  接着我们来看看该化合物的第二代合成,如下图所示。很明显一代的合成方法需要进行SFC拆分,很难大规模制备。二代的合成方法是手性合成,很好地避免了这一情况。第一步的糖苷化反应使用碘代物取代一代方法中的溴代物,并使用格氏试剂进行卤素交换,产率为40%,高于一代的方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后,产率都有比较大幅度的提高,顺利得到化合物4。化合物4的邻位顺式双羟基通过保护,高产率顺利得到化合物21。化合物21与单一构型的22b进行反应,再进行脱保护反应顺利得到手性的最终化合物。在这里单一构型的化合物22b显得尤为重要了。研究发现消旋的化合物22a在异丙醚作为溶剂重结晶的情况下,单一构型化合物22b很容易溶解在溶剂中,这一发现对整个路线的大量生产起到非常重要的作用。


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参考文章:https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.6b01594


  Remdesivir制剂专利

  上面我们提高Remdesivir制剂专利可以在PubChem网站查找到在美国的专利US2019083525,这里我们可以通过https://www.lens.org/查询到同族的专利,其中TW的专利可以方便大家阅读。


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  化合物Remdesivir在水性介质中相对不溶且化学上不稳定。在pH 约4至5之间的溶液中最稳定。在pH为4或以下时,化合物的溶解度增加。


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  注射用Remdesivir冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体。除活性成分外,冻干制剂还包含以下非活性成分:注射用水,磺丁基倍他环糊精(SBECD)和盐酸和/或氢氧化钠。SBECD是阴离子型高水溶性环糊精衍生物,能很好地与药物分子包合形成非共价复合物,从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性、降低肾毒性等。


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  参考来源:二知了 化学科讯

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