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【药物制剂】药物与辅料相容性研究进展
发表于:2020-03-18 浏览:958

  摘 要

  随着医学的不断发展,药物质量越来越受到人们的重视。在药物生产过程中,辅料扮演着不可替代的角色。在辅料的设计过程中,如果不考虑辅料和活性成分的配比禁忌等因素,没有进行实时测定分析,就可能影响药物质量,从而对用药者产生潜在的风险。本文从辅料和有效成分之间的相互作用进行分析,从而提高药物与辅料的相容性。

  在药物研究开发过程中,经常会使用辅料来保证药物的有效性和增加病人的顺应性。辅料一般认为是非活性且无毒害的,能够有效地改良药物外观以及顺应性。但辅料一般是通过和药物有效成分发生物理、化学反应,相互作用之后实现其功效。

  在制剂的研究开发过程中,部分活性成分通常难溶于水,可以通过加入崩解剂或者将原料微粉化来加强其溶解度,同时加入一些其他辅料来保证药物的稳定性等其它属性。辅料多由有机物和无机物的混合组成的,如果施用不当很有可能产生副作用甚至影响药物安全性和稳定性。文章从辅料和药物有效成分反应入手,阐述其反应机制并对目前药物和辅料相容性研究进行综合阐述。


  1.药物和辅料的相容性

  辅料自身并不具备相容性,在制剂中起到固定作用,通常是通过调节环境因素来确保药物理化性质的稳定。在一些特殊药物的设计中,应充分考虑有效成分和辅料的相容性。有时辅料会导致有效成分分子发生异构化,晶型转化等不良反应。

  1.1物理作用

  有效成分和辅料发生的最常见的相互作用是物理作用,主要包括吸附作用和包埋作用。

  1.1.1吸附作用

  在药物生产过程中,药物分子和辅料分子常常会通过范德华力或者静电作用相互吸附,这一过程可以有效提高药物溶解度和润滑程度,提高药物质量。但当该反应过度进行导致吸附力过强时,解吸附力就相对较弱,药物进入体内难以扩散,导致药物利用率降低,甚至影响药物质量。

  1.1.2包埋作用

  包埋作用通常发生在片剂中。片剂中,常常通过加入辅料使药物小分子和辅料表面大分子结合从而得到均一、稳定的制剂。但是当包埋作用过度时,就会影响药物的释放,降低药物的生物利用度。一般在将羟丙基甲基纤维素等类粘合剂加入亲脂性药物时常常会出现这种现象。

  1.1.3物理作用的影响

  物理作用的失衡可能带来的影响不仅体现在药物利用率低,还可能干扰到制剂稳定。当吸附包埋过度时,药物难以释放,药物不能充分溶解到溶剂中,导致含量测定以及质量分析等出现一定偏差,影响质量控制。所以在选择辅料时应当考虑物理作用,选择适宜的条件和溶剂等。

  1.2 化学作用

  作为无机物和有机物的混合,辅料和药物的化学反应则更加多见。氢键作用、沉淀反应和水解反应等无不影响着药物作用效果。尤其是沉淀反应发生时,常会被误解为药物变质。除此之外,活性成分和辅料的混合方式以及处理方法也会在一定程度上影响药物和辅料的反应。通常来说,药物和辅料的相容性研究并没有一个统一的规定。一般情况下,采用的方法是基于药物和辅料的物理化学性质决定的,考虑到适用性等之后建立相应的模型进行实验。在异丁普生和辅料相容性的实验中,Mura等人采用了搅拌、研磨等方法制取样品,并得出研磨能够促进药物和辅料之间化学反应的结论。盐酸甲氧氯普胺和乳糖的 Mailard反应中研磨时间越长,反应越迅速,所以经过研磨得出的样品溶解速度会大于普通制法得到的样品。


  2.常见分析方法

  从 20世纪 70年代开始,反射光谱法应用到土霉素和三硅酸镁辅料之后,多种分析方法并存在辅料质量分析中,其中尤为突出的是TA、HPLC、XRPD、FTIR。

  2.1 TA

  热分析法(thermalanalysis,TA)是在升温过程中把辅料和有效成分的物理化学性质变化作为温度函数进行统计研究的实验方法。TA法中,具体的分析方法又包括热重法、热差分析等方法。其中示差扫描量热法(differential scanningcalorimetry, DSC)不仅方便快捷,而且灵敏度高、药物耗费量较少,常常用于原料药鉴别、预测相互作用等方面。示差扫描量热法在测量过程中主要是比较多元混合物和单一物质的热曲线,通过差异进行具体分析:

  (1)常温条件下反应较慢,但温度提高后反应速度极大加快,则可能是药物和辅料之间发生了反应;

  (2)水分对药物和辅料的作用;

  (3)某成分的物理化学性质变化导致了环境物理化学性质的变化,从而改变其他成分的性质。所以 DSC的分析方法具有一定的局限性。

  2.2 HPLC

  高效液相色谱法(HPLC)通常是进一步确认的方法。在阿昔洛韦和乳糖反应确认的过程中, Monajjemzadeh等人就采用了 DSC初步分析,并采用HPLC进行进一步确认。一般将 HPLC作为 DSC 的互补技术,确认 DSC 的分析结果。HPLC 法的应用范围一般是高温不稳定药物,加速试验下用该法测定主药和辅料混合物中有效成分的含量变化来确认药物是否降解。但这种方法确认后依然得不到足够精确可靠的数据,可以通过 NMR等方法进行进一步确认。HPLC的方法具有分离效能高、灵敏度高等特点,湿度、温度几乎不能影响 HPLC的测量结果。

  2.3 XRPD

  X射线粉末衍射法(X-raypowderdiffraction,XRPD)常用于监测药物生产过程中药物和辅料的形态转化、晶型转化以及水合变化等程度,在近代的药物生产中也常用于药物辅料的相容性研究中。在应用时通过比较辅料和有效成分混合组,单一辅料组和有效成分晶面间距和相对衍射强度等数据来判断药物和辅料之间是否存在着相互作用 。也有一部分应用是通过结晶度的变化来反映一定的处理方法对于药物稳定性的影响。该种方法通常作为TA 验证结果确认的手段,与TA 互补验证,能够有效判定药物和辅料的相容性。优点在于不需要前处理,而且操作简单快速,得到结果十分精确。

  2.4 FTIR

  傅里叶变换红外光谱法(fourier transform infraredspectroscopy,FTIR)使用时,首先得到原料药与药物和辅料混合物的红外光谱图,然后通过光谱图反映的信息得出是否出现了新物质,并由此揭示作用的机制。在短时间里就可在不破坏药物本身性质的前提下测定出药物和辅料的结构晶型等变化。同时,在使用FTIR 时不能同时使用HPLC,因为HPLC 会加速酸碱反应从而影响FTIR 的测定结果,常常会出现官能团的重叠峰而无法得出准确的结论。FTIR 主要用于考察固体药物和辅料的化学作用。


  3.结语

  从文章可以看出,辅料和有效成分发挥作用的过程中,会发生物理反应和化学反应,机制较为复杂,所以笔者采用包括FTIR 等诸多方法在辅料加入时进行不断的分析验证,确保最终辅料和药物有效成分有效混合,且发挥作用过程中不会出现不良反应。在日后的试验过程中,应尽量优化设计,尽管无法通过实验完整的反应制剂发生的情况,但是在实验中探索到的药物和辅料可能发生的物理化学反应对于新型制剂的开发和研究有着极大的指导作用。


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