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【药物制剂】春眠不觉晓,剂型设计知多少?
发表于:2022-01-19 浏览:462

  我们都知道药物有各种各样的剂型,如片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、气雾剂、贴剂等等,那么当我们研发一款新药时,我们选择剂型的原则是什么呢?

  一般来说,我们开发一款产品,应该保证我们产品的安全性、有效性、可控性、稳定性以及顺应性等,并且要根据临床需求进行设计。

  安全性:药物制剂的设计应能提高药物的安全性、降低刺激性或不良反应。

  有效性:有效性是药品存在的前提,尽管原料被认为是药品中发挥疗效的最主要因素,但其作用往往受到剂型因素的限制。生理活性很高的药物,如果制剂设计不当,也有可能在体内无效。药物的有效性不仅与给药途径有关,也与剂型及剂量等有关。

  可控性:药品的质量是决定其有效性与安全性的重要保证,因此制剂设计必须做到质量可控,这也是药物制剂在审批过程中的基本要求之一。

  稳定性:药物制剂的设计应使药物具有足够的稳定性。稳定性也是有效性和安全性的保证。

  顺应性:顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度。难以为病人所接受的给药方式或剂型不利于治疗。

  临床需求性:满足临床需求,就是说我们应该根据我们研发药物的适应症以及适用人群来开发制剂。

  下面我们就来具体学习一下剂型设计的相关知识吧。


  一、人体给药途径

  (1)口腔及消化道给药

  可通过口腔、舌下以及胃肠道等给药,常见的剂型有口服片剂、胶囊、含片以及舌下片等。经口腔及消化道给药药物的特点,是经口腔、舌黏膜或胃肠道黏膜吸收而起效,但是该途径容易受首过效应影响,降低药物的生物利用度。

  (2)腔道给药

  可通过直肠、子宫、阴道、鼻腔等部位给药,主要剂型为栓剂。该途径既可以全身起效,也可以作用于局部。该给药途径可避免肝首过效应。

  (3)血管组织给药

  可通过皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉等进行注射给药。注射给药药物吸收迅速,起效快,适用于需快速起效的疾病,并且注射剂一般生物利用度较高。

  (4)呼吸道给药

  可通过肺部、咽喉以及支气管等给药,剂型主要为喷雾剂、气雾剂等。该剂型直达作用部位,所以起效很快,且不会被胃肠道破坏。

  (5)皮肤给药

  可通过皮肤进行给药,剂型主要为软膏、凝胶、贴剂、溶液剂等。经皮肤给药可避免首过效应,并且可以保持恒定的血药浓度,减少副作用。


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图1 各类口服剂型


  所以决定一款药物最终是什么剂型,必须结合给药途径特点、药物的理化性质以及药物的临床治疗要求等方面,从而选择合适的剂型。一般选择药物的剂型有以下几点考虑因素:

  ①依据临床治疗要求设计

  这样做的目的,是发挥药物治疗效果,保证用药安全、使用方便,药物在全身或者局部起作用。例如我们研发的药物如果用于抢救危重病人、急症患者或昏迷病人,肯定需要药物快速起效,并且最好非口服,因为此时病人不便吞咽。这种情况下我们就可以将药物开发成注射剂、气雾剂或舌下片等剂型。

  而若遇到局部用药的情况,我们可以根据用药的部位进行剂型设计,如皮肤软膏或者贴剂,腔道的栓剂等。

  ②依据药物的性质设计

  剂型设计前,应掌握药物本身的治疗作用机理和主药的分子结构,药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、溶解度、溶出速率等药物物理化学性质,以及药物半衰期、药物在体内的代谢过程等特殊性质,特别要了解热、湿、光等条件对药物稳定性的影响。

  研发人员要考虑药物的性质,通过剂型设计克服某些缺点,提高药物的安全性以及有效性。

  药物的有些性质对剂型的选择尤为关键,例如有苦味、臭气、易挥发、易潮解的药物需要选择包衣片等合适的剂型。

  药物的溶解性能与油水分配系数也会影响对剂型的选择,难溶性的药物一般不制成以水为介质的溶液型制剂。

  在胃肠道中不能充分溶解的药物,制备成口服剂型就可能造成生物利用度较低的情况。

  有些晶型问题会影流物料的流动性以及可压性,会对混合以及压片工序造成影响,可能提高工业化生产难度,这类药制成口服片剂需尤为注意。

  一些药物生物半衰期比较短,如果制成速释剂型可能需要每天多次给药,所以应考虑制备成缓释剂型。

  如果药物有明显的肝脏首过效应,剂型设计时应避开首过作用。例如硝酸甘油如果普通口服给药,那么药物从肠道吸收进入肝门静脉,会发生严重代谢反应,所以可设计成舌下片,经口腔、舌下黏膜迅速吸收,直接进入血循环。

  ③根据生理因素选择剂型

  一般说来,生理因素对剂型合理性评价的影响主要包括种族、年龄、性别等,同一药物治疗同一种疾病,用药对象的生理特点不同,在剂型选择上也具有明显的差异。

  例如心血管药普萘洛尔使患者心率下降20%,其所要求的血浆药物浓度,中国黄种人比美国白种人低1倍多。而用于呼吸抑制的吗啡正好相反,中国人起效剂量比美国人高1倍多。


  二、药物制剂设计基本原则

  在进行制剂设计时,应考虑以下几个方面。

  (1)迅速到达作用部位,保持药物有效浓度

  在设计与选择剂型时,应尽快使药物到达作用部位,然后保持药物的有效浓度,且选择的剂型应具有较高的生物利用度。

  (2)避免药物在体内转运过程中被破坏

  在设计药物剂型时,我们还应该了解药物的一些性质,如药物在体内是否存在肝首过效应?是否会被生物膜、胃肠道的pH以及酶所破坏?这些都会影响药物的安全性以及有效性,应通过合理的剂型设计加以克服。

  (3)了解药物的溶出及渗透性

  药物如果想发挥治疗效果,必须要能溶于浸没生物膜的体液中,所以在处方设计前,我们应该了解药物以下几点特性:①药物在不同粒径、晶型、pH以及离子强度下的溶解度及溶出速率;②药物的油水分配系数;③药物的生物膜渗透性;④药物的稳定性。

  如某种口服药物生物利用度较低是因为药物在体液中溶出较慢或者溶出不完全导致,可采用物理或化学方法提高药物的溶解度及溶出速率,或者选择其他的给药途径,设计成其他剂型。


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图2 产品质量与原料药质量属性之间的联系


  (4)考虑吸收部位与特点

  生物环境的生理特性对药物吸收的影响不可忽视。如药物在胃肠道吸收时,即使药物在小肠解离,而在胃中不解离,其在小肠内的吸收也要比在胃中吸收速率要大,因为小肠黏膜有皱褶和许多绒毛,吸收表面积大。


  三、不同剂型的吸收及生物利用度

  剂型对药物的吸收及生物利用度有很大的影响,主要表现在药物的起效时间、作用强度、作用持续时间、毒副作用等。所以同一药物的不同剂型,吸收差异会较大,生物利用度也不同。

  剂型与吸收的关系,是通过药物从剂型中释放溶出和渗透进入生物膜两步进行的。药物从制剂中释放的速度取决于剂型差别,而生物膜的吸收取决于生理因素。

  一般认为口服给药的各种剂型,生物利用度大小顺序为:溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片。

  总之,对于药物新剂型选择的合理与否,应从药物的理化性质及生物学性质、临床治疗需要、患者用药的顺应性、已有制剂的利弊权衡、市场开发前景等各方面进行综合评价与分析。只有这样才能保证剂型选择合理准确,减少药品研究资源浪费,降低药品评价与监管成本。

  今天分享的内容就到这里啦,希望分享的内容对大家有所帮助!

  参考文献

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