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【增容课堂(6·完结)】制剂微环境酸碱度调节技术
发表于:2021-07-15 浏览:59

  药物的口服吸收一般受患者胃肠道状况的影响,因为药物需要先溶解在胃肠道液体中才能进行吸收。目前大多数药物的水溶性都较差,因此,药物的溶解度是影响药物溶出度和口服生物利用度的关键因素之一。

  大多数药物都是弱酸性或弱碱性药物,我们称这些药物具有酸碱度依赖性的溶解度,因此,这些药物的口服生物利用度往往受到患者病情的影响,可能导致临床疗效不一致,变异性很大。

  在某些情况下,可以通过改变制剂微环境的酸碱度,来改善吸收效率。

  弱酸性药物在酸性条件下溶解度较低,在中性和碱性条件下溶解度较高。这类药物在从胃到肠的转运过程中会溶解并被吸收。因此,这类药物的口服吸收会受到胃排空时间的影响,如果胃排空时间延长,则该类药物不能迅速溶解,可能会降低药物的治疗效果。

  弱碱性药物在胃液中的溶解度较高。然而,不同患者胃液的酸碱度值是不同的,胃液的酸碱度值通常与患者年龄、使用质子泵抑制剂以及感染幽门螺杆菌有关,胃酸减少会导致胃液的酸碱度值升高。在这种情况下,弱碱性药物可能不会充分溶解在胃液中,并可能表现出较低的口服生物利用度和较高的变异性。

  前面我们介绍过,如何通过固体分散体、环糊精包合物、自微乳等技术提高药物的溶解度,考虑到一些药物的溶解度依赖于酸碱度,制剂中的微环境酸碱度调节可能是提高其溶解度的最有效方法之一。

  微环境酸碱度的调节可以通过在制剂中加入酸性或碱性的酸碱度调节剂来实现。


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图1 pH调节剂为药物分子提供有利的微环境酸碱度


  调节完制剂微环境的酸碱度后,药物溶出度的改善程度会受到一些因素的影响,如药物本身的理化性质、酸碱度调节剂及制剂辅料的类型、剂型以及制备工艺等,这些都会对药物的溶出度有一定的影响。


  适用药物类型

  我们知道患者的胃肠道环境会影响药物的口服吸收,而且胃肠道内的酸碱度值变化很大,从胃的强酸性pH值1.0左右到小肠的pH值6.0左右,并且胃酸分泌以及胃排空时间受到许多因素的影响,如病人年龄、是否进食及食物类型、疾病以及服用治疗药物等。

  弱电离的酸性和碱性化合物表现出酸碱度依赖性的溶解度,不同的患者药物吸收的情况差异可能较大,药物变异性较高。

  通过制剂微环境酸碱度调节,碱性药物的速释制剂可以在胃内溶解,从而改善口服吸收,降低变异性。对于碱性药物的控释制剂,通过制剂微环境酸碱度的调节,其在胃肠道内可以以恒定的速率进行溶出。

  对于弱酸性药物,其很难在胃内有较高的溶解度以及吸收率,但是可以通过调节制剂微环境酸碱度来改善。


  酸碱度调节剂的选择

  酸碱度调节剂浓度对制剂较为关键,其影响着制剂中药物的溶解性以及制剂的稳定性,所以对于酸碱度调节剂的浓度我们一定要找到合适的数值。

  根据以往的经验,对于弱碱性药物,可以使用有机酸作为酸化剂,例如枸橼酸(柠檬酸)、富马酸、硬脂酸、酒石酸等。目前使用较多的是枸橼酸。

  选择枸橼酸作为酸碱度调节剂的原因,是它可以有效降低制剂微环境的酸碱度,并且口服安全性较高,水溶性也较高,可达到1330 mg/ml。

  对于弱酸性药物,如磷酸钙、氢氧化镁、氧化镁、葡甲胺以及碳酸钠等都可用作碱化剂。在进行制剂微环境酸碱度调节时,我们应根据酸碱度调节剂的特性、与药物的配伍性去设计试验处方,从而选择合适的酸碱度调节剂,并对其用量进行优化。


  固体制剂中的应用

  为了改善酸碱度依赖性药物的溶出度和口服吸收,制剂微环境酸碱度调节技术已在许多固体剂型中有所应用,如骨架片、微丸、固体分散体制剂以及常规速释制剂等。

  目前许多产品已经上市,如双嘧达莫、盐酸环丙沙星,这些产品通过在处方中以酸碱度调节剂改变制剂内部的微环境酸碱度值,从而调节具有酸碱度依赖性药物的溶解性,获得更好的治疗效果。

  (1)骨架片

  骨架片是含有聚合物骨架的、用于控制药物释放的一种控释制剂。

  对于控释制剂,药物恒定的线性释放可以获得更好的口服吸收及治疗效果。但由于人体内胃肠道各部分的酸碱度是不同的,所以酸碱度依赖性药物在胃肠道不同部位往往表现出不同的溶出行为。

  应用制剂微环境酸碱度调节技术可以减少药物通过胃肠道时的溶出变化,从而降低药物的变异性。

  (2)微丸

  微丸是由球状颗粒组成,球状颗粒上含有不同的功能性涂层,主要用于控释制剂中。

  微丸的涂层通常是通过流化床包衣来制备的,根据包衣材料的不同,药物和酸碱度调节剂的释放是可以控制的。

  在药物和酸碱度调节剂不相容的情况下,微丸制剂可以通过分离药物层和酸碱度调节层来解决这一问题。在微丸中加入酸碱度调节剂可以改变制剂内部微环境的酸碱度,提高药物的溶出度和口服生物利用度。

  (3)固体分散体

  固体分散体本身有助于提高药物的溶解度和口服吸收,然而,在某些情况下,由于重结晶或与水溶液接触而产生沉淀等现象,固体分散体不能充分改善的药物溶解度,这时候我们需要加入表面活性剂或酸碱度调节剂等增溶剂来解决这一问题。

  在固体分散体处方中加入酸碱度调节剂,可能会引起药物和酸碱度调节剂官能团之间的分子相互作用,有助于防止药物溶出后产生药物沉淀,促进药物在固体分散体中的溶出。

  但是在固体分散体处方中加入酸碱度调节剂也可能会影响分散体的物理稳定性,因此需要通过加速稳定性试验选择合适的酸或碱作为酸碱度调节剂。

  (4)速释制剂

  直接测量速释制剂中的微环境酸酸碱度是比较困难的,因为速释制剂会在短时间内崩解完全,目前比较常用的办法是对药物溶出度以及药物溶解后的沉淀率进行考察。

  将微环境酸碱度调节技术应用于速释制剂中可以改善药物溶解以及口服吸收,在低胃酸条件下具有较低的可变异性。


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图2 固体药物溶出扩散层模型


  总结

  制剂微环境的酸碱度影响许多药物的溶出行为,从而影响药物的生物利用度。

  对于具有酸碱度依赖性的药物,在制剂中应用酸碱度调节技术是提高溶出度最有效的方法之一。这种方法可应用于多种制剂,如片剂、微丸、固体分散体等。

  不知不觉,“增容技术课堂”系列已经连载了6期了,在这里,笔者也有一些话想和各位制剂小伙伴说。

  在我的感受里,制剂是一个横向扩展很严重的学科,无论是物理、化学、数学、药剂还是临床,你都需要略知一二,所以需要学习的东西可真是太多啦!

  作为制剂人,第一,理论基础一定要打牢,课本上的知识没事就看一看。相信你工作几年后,再回去看一看课本,一定会有不一样的理解。

  第二,就是制剂技能一定要熟练掌握,一定要多动手,不要眼高手低。只有自己亲自动手了才会发现,我怎么会犯这么低级的错误?

  第三,就是要对试验进行独立的分析,这个试验结果怎么样,是否是我们想要的结果,如果不是,问题出在哪里?后续试验我们应该怎样设计?

  如果我们不能自己独立地分析问题,那不就是一个只会干体力活的工具人么?

  最后,我们要尽量多看一看文献,在当今这个网络时代,可以说大部分你想学的或想找的东西,你在网上都可以找到。

  今天的分享内容就到这里,同时本篇也是本系列的最后一篇,希望本系列的文章对大家的工作可以有一些帮助。


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