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【药研杂谈】夏天来了,关于参比制剂运输温控20-25度这件事,你怎么看?
发表于:2020-07-24 浏览:8719

  前言

  前几天,有客户询问小编进口参比制剂能否温控,尤其一些没有明确运输温度要求的参比,是否有必要温控20-25度?对企业来说恒温运输的成本也是一笔不小的开支,现阶段没有明确要求的情况下我们也只能按照20-25度要求温控,但是这是否必要?是否可以放宽条件?大家也可以发表意见共同讨论。

  下文为原文内容:

  最近国内一家药企做参比制剂一次性进口,强烈要求提供20-25度的受控室温条件下运输,因为药品说明书上(见下面截图)要求,Store at controlled room temperature 20° to 25°C (68° to 77°F) [see USP].白纸黑字20-25度,按照药品储存条件运输,天经地义,没有任何商量的余地, 按照20-25度运输!


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  但对于企业来说,恒温运输的成本也是一笔不小的开支,尤其在疫情期间。那么,现阶段没有明确要求的参比制剂控温是否必要?

  这里我们想提出几点意见和美国的实际操作的情况,希望国内药企和监管部门,在指导和监管Controlled room temperature 受控室温下的运输方面能参考。


  第一部分

  首先,我们觉得需要强调的是,制定的法规和质量标准,不是越严格越好,制定的标准一定要以科学为依据,一定要符合实际情况,一定要合理。

  举个简单的例子,最早期的参比制剂一次性进口的指导原则中,要求国内企业提供国外生产商的COA(QC的检验报告),其实COA中确实包含很多有价值的信息,包括生产商和产地的信息,要求提供COA,是非常完美的法规,属于高标准严要求,确保参比制剂一次性进口的质量,只有好处,没有坏处。

  但是,这样的法规,这样的标准,是不符合实际的,实际操作中,国外原研公司大部分情况下是不提供COA的(个别情况除外)。国内的药企经过了几个月的挣扎,大家都拿不到COA,参比制剂一次性进口一度停止了几个月,影响了一致性评价的进度,最后,只能修改不符合实际的法规,取消了COA这个要求。

  现在参比制剂一次进口,国内法规流程逐步完善并标准化,但是,对比全球其他国家,中国参比制剂进口的监管法规流程,目前还是最繁琐,耗时最长的。给民族药企造成很大资源上面不必要的浪费。

  再举一个例子,我们站在美国市场的角度,比如全球各国的仿制药厂,都在争分夺秒的抢一个原研新药的首仿,进入美国市场。这个原研药刚一上市,众药厂都想尽快拿到参比制剂。比如,欧洲或者以色列的药厂用了10天,拿到了参比制剂,是15-30度运输的;印度药厂用了7天,不控温度运输回来的。

  而我们亲爱的民族药企,首先需要花1-2周的时间拿到药品的包装,确定生产商和持证商,然后才能申报一次性进口批件,有些精明的省份的药监局,1天批准一次性进口批件(??),然而,绝大部分省份,需要至少1-2周才能批准进口批件,遇到精神麻醉品进口许可证,国家局需要一个月才能批准。如果遇到申报材料有问题,时间就更久了。中国药企1个月能拿到一个全新的刚上市的药品的参比制剂,已经算是神速了。

  如果中国药企再要求20-25度运输,那是1万美元以上的运费(运费见下面的说明)。就这么简单的一个参比制剂的法规流程,让我们的民族药企,100%的输在起跑线上,根本没有办法和欧洲以色列或者印度的药企竞争。在美国能抢到首仿上市,意味着亿万美元的利润,如果中国的法规不合理,民族药企将永远无缘于领先世界舞台。医药的强国之梦,何时能成真?   (注:抢先拿到参比制剂,并不等于能抢到首仿上市成功。但是,不能快速廉价地拿到参比制剂,绝对不利于仿制药企的国际竞争)。


  第二部分

  言归正传,我们来看看美国的法规是怎么解释和执行Controlled room temperature USP受控室温下的运输的。下面是最新版本USP《659》上关于这一部分内容的截图。


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  USP定义的受控室温是,恒温保持温度,包括通常和惯常的温度, 工作环境为20°-25°(68°-77°F)。以下条件也适用。美国经过多年的实际操作,发现,药品一直储存在20-25度是不实际的,也是不可能的,有一些例外的情况,制定法规的时候,必须考虑进去。USP规定下列可以超出20-25度的情况都是可以接受的:

  A、平均动力学温度不超过25° (不是实际记录的温度数据)。

  B、在药房医院或者仓库中,或者在运输过程中,有超过规定的20-25度范围,但是在15°到30°(59°和86°F)之间,是允许的。

  C、 如果平均动力学温度不超过25°,允许温度上升到最高40°以下,只要它们不超过24小时。

  D、 只有在生产厂家批准(有数据支持)的情况下,才可以超过40°。

  E、 药品标签上,可以写“受控室温”或“20°-25°”,或类似其的其他措辞,只要平均动力学温度在这个范围内就可以了(不一定是实际温度在20-25度范围内)。[参见药品良好储存和分配实践《1079》,质量管理体系, 环境管理系统,平均动力学温度(MKT)计的算。

  F、药品标签上要求受控室温保存的20-25度,可以自动在2-8度冰箱,或者8-15度冷的保存或者运输,除非药品说明书上特别规定不能这样做。

  美国药品标签上写的USP 20-25度USP,实际操作中,我们可以15-30运输,甚至可以2-8度运输,或者8-15度运输,或者,40度以下运输(不超过24小时,MKT 小于25度)。原来美国药瓶子上写的20-25度,允许有这么多可以“犯规”的地方啊?脑洞大开。

  这么宽松的温度范围1-30度,甚至到40度,完全没有必要做温控运输。

  日本的室温规定是1-30度(见下面的截图和参考文献)。真的不得不佩服日本国的智慧??!作为有一点研发经验的科研人员来说,低温储存,比20-25度,只会更稳定。

  日本室温的药品可以1-30度储存,美国的室温的药品就必须20-25度吗?要求在20-25度运输受控室温的药品是荒唐的,实在是没有必要的。(注:如果有些厂家特殊规定的必须20-25度运输的药品,不在本文讨论范围内)。


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http://www.worldpharmaceuticals.net/features/featureroom-for-improvement-6777152/


  第三部分

  在美国本土的实际操作中,是如何来管理“受控室温20-25储存条件的药品”的运输呢?

  从一级供应商到药房或者医院,是不提供温度记录的,但是,大部分一级供应商有自己的送货车,温度是经过认证的15-30度.  美国很多地方冬天很冷,运输过程低于15-30度的情况一定有的,监管方面也就不管了,因为没有温度记录的数据。美国国内邮寄药品,包括冷藏的,基本上都不提供温度记录的。

  室温药品邮寄,在美国基本不用15-30度的温控箱的。美国医院或者药房里面,一年4季一般温度都是控制在20-25度的。但是,我在想中国的药房或者临床试验的医院或者研发实验室里面,一年4季都能控制在20-25度的,估计很难。

  所以参比制剂,即使20-25度运输到了中国,在中国真正使用过程中,也都很难完全控制在20-25度。

  从事国际药品专业温控运输的WORLD CARRIER和MARKEN公司,这2家全球最专业的药品温控运输公司,压根就没有20-25度的运输服务!!! 如果非要20-25度运输,这些公司可以提供一个主动的温控保温箱(带电源的),这样的费用一次从美国到中国1万美元起步价(疫情前行情)。这样的主动运输的服务,基本上从来没有人使用过的。

  下面是美国最专业的温控公司,今年冬天,运输一批“受控室温20-25度”药品,从美国的南卡州的药品批发商的仓库到以色列仿制药厂的温度记录,平均动力学温度19度,也没有达到20度。


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  作者张宏兴博士

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