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【药研制剂】干货,结合案例详解原辅料相容性和包材相容性试验
发表于:2020-02-11 浏览:506

  药包材与药品相容性试验的目的


  药包材对保证药品的稳定性起着重要作用,因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分,尤其是药物制剂中,一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。

  由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同,导致不恰当的材料引起活性成分的迁移,吸附甚至发生化学反应,使药物失效,有的还会产生严重的副作用。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前,必须检验证实其是否适用于预期用途,必须充分评价其对药物稳定性的影响,评定其在长期的贮存过程中,在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等),在运输使用过程中(如与药物接触反应,对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性,所以在使用药包材之前需做相容性试验。


  药包材与药品相容性试验的原则


  (一)、药物在选择药包材材料、容器时,应首先考虑其保护功能,然后考虑材料、容器的特点和性能,包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。

  (二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。

  (三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。

  (四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面:

  1、形成包装单元时,各包装物应有良好的配合性。

  2、包装单元形成时,能适合特定的包装设备。

  3、包装中的药物,能通过药物稳定性试验的所有项目。

  4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)

  5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。

  6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。

  (五)、所有试验都应根据具体的包装形式和药物,设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)进行实验。

  (六)、所有样品均为上市包装。

  (七)、所有试验均应至少取3个不同的批号。


  试验内容-案例


  示例一:玻璃输液瓶与药物相容性试验(以葡萄糖输液采用玻璃瓶为例)

  (一)材料的一致性

  1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方,控制其一致性。

  2、原材料的质量控制:应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性

  (二)、药用玻璃输液瓶的质量控制:应符合GB2630-90的规定。

  (三)、玻璃瓶与胶塞、铝盖的配合性:

  1、胶塞、铝盖、玻璃输液瓶的质量应分别符合YY0169.1-94、GB5197-96及GB2630-90的规定。

  2、胶塞、铝盖的来源:应提供生产厂家、牌号、配方。

  3、上机试验:通过上机试验,确定所用参数(为产品推荐使用的参数)

  (四)、装药试验:

  1、选择玻璃输液瓶作为葡萄糖注射剂的包装形式。

  2、中华人民共和国药典2015年版二部葡萄糖注射剂要求项目有:性状、鉴别、pH值、5一羟甲基糠醛、重金属、细菌内毒素、无菌、含量测定、其它。

  3、试验方法的选择

  (1)注射剂的装量检查:按药典方法检查。

  (2)注射剂包装容器的温度适应性:121℃饱和蒸汽压,30min。

  (3)瓶塞与容器的配合性:抽真空至75±5kPa,维持30min,以目力检查亚甲蓝溶液是否渗入玻璃输液瓶内。

  (4)玻璃容器的耐老化试验:按IS02230规定方法进行。

  (5)玻璃容器的脱片试验:按IS0718中方法B的规定进行抗热冲击性试验,将玻璃输液瓶置于不少于80℃的温差条件下时,该瓶不得碎裂或有脱片。

  (6) 不溶性微粒检查:按药典方法进行。

  (7)穿刺落屑试验:按YY0169.1-94规定进行。

  (8)迁移:取样品,于40℃横放或倒置10天,在第0、1、3、5、10天取样,进行下列检测:

  a、重金属的迁移

  b、酸碱度检查

  c、硫化物的迁移

  d、铵盐的迁移

  e、锌盐的迁移

  f、5-羟甲基糠醛的检查

  (9)生物相容性

  1)急性毒性试验:取于40℃横放或倒置10天的样品,按GB/T16175的有关规定检测。

  2)细菌内毒素试验:取于40℃横放或倒置10天的样品,按GB/T16175的有关规定检测。

  3)皮内刺激试验:取于40℃横放或倒置10天的样品,按GB/T16175的有关规定检测。

  (11)、稳定性试验:取样品,于40℃、RH75±5%条件下横放或倒置6个月,在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。

  (12)、模拟恶劣运输环境的试验

  光照试验:于4500±5001x横放或倒置10天,检查外观色泽、含量、PH、澄明度、5-羟甲基糠醛。

  浸水试验:取样分别于水中放置30min中,暴露4h后进行含量测定。

  (13)、模拟不良贮存环境的试验:

  条件1:-18℃

  条件2:20℃、RH90%

  条件3:55℃、RH30%

  取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。


  示例二:药品包装用铝箔与药物相容性试验(以头孢氨苄胶囊采用铝塑泡罩为例)

  (一)、材料的一致性

  1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方,控制其一致性。

  2、铝箔的质量控制:应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。

  3、粘合剂的质量控制:确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性,应符合有关标准的规定。

  4、保护剂的质量控制:确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性,应符合有关标准的规定。

  (二)、药品包装用铝箔的质量控制:应符合GBl2255-90的规定。

  (三)、与药用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性:

  1、所用PVC的质量应符合GB5663-2000的规定

  2、所用PVC的来源:生产厂、牌号、配方的一致性

  3、上机试验:通过上机试验,确定所用参数(为产品推荐使用的参数)

  4、上机试验后的铝塑泡罩应符合ZBC08003-87质量标准。

  (四)、装药试验:

  1、选用铝塑泡罩为头孢氨苄胶囊的包装形式

  2、中华人民共和国药典2015年版二部头孢氨苄胶囊要求项目有:鉴别、检查(有关物质、水分、溶出度)、含量测定、其它。

  3、试验方法

  (1)、配合性:铝塑泡罩的密封性试验

  (2)、迁移

  ①、重金属的迁移

  ②、酸度检查

  ③、氯乙烯单体的迁移

  ④、邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)的迁移

  ⑤、聚氨酯类粘合剂的迁移(二氨基甲苯的测定)

  (3)、生物相容性试验

  急性毒性试验:取于40℃放置10天的样品按GB/T16175的有关规定检测。

  皮内刺激试验:取于40℃放置10天的样品按GB/T16175的有关规定检测。

  (4)、稳定性试验:取样品,于40 C、RH75±5%条件下放置6个月,在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出度、水份检测。

  (5)、模拟恶劣运输环境的试验

  ① 光照试验:于4500~500h放置10天,进行外观、内容物色泽关物质、囊壳、溶出度、水份检测。

  ② 浸水试验:取样分别于水中放置30min中,暴露4h后检查水份。

  (6)、模拟不良贮存环境的试验:

  ① 条件1:-18℃

  ② 条件2:20℃、RH90%

  ③ 条件3: 55℃、RH30%

  取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出度、水份检测。


  示例三 药用液体塑料瓶与药物相容性试验(以酞丁安搽剂为例)

  (一)、材料的一致性

  1、应提供原材料及添加剂的采源、牌号、配方,控制其一致性。

  2、塑料瓶原材料的质量控制:应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。

  (二)、药用液体塑料瓶的质量控制:应符合YYXXXX-200X的规定。

  (三)、装药试验:

  1、选用药用液体塑料瓶为酞丁安搽剂的包装形式

  2、中华人民共和国药典2015年版二部酞丁安搽剂要求项目有:性状、鉴别、检查、含量测定、其它。

  (四)、试验方法

  (1)、配合性(密封性)

  (2)、迁移a、重金属的迁移b、pH值检查

  (3)、生物相容性试验

  ① 急性毒性试验:取于40℃放置10天的样品按GB/T16175的有关规定检测。

  ② 皮内刺激试验:取于40℃放置10天的样品按GB/T16175的有关规定检测。

  ③ 皮肤致敏试验:取于40℃放置10天的样品按GB/T16175的有关规定检测。

  (4)、稳定性试验:取样品,于40~C、RH75±5%条件下放置6个月,在第 0、1、2、3、6个月末取样进行性状、含量的测定。

  (5)、模拟恶劣运输环境的试验

  1、光照试验:于4500±5001x放置10天,进行性状、含量的测定。

  2、浸水试验:取样分别于水中放置30min中,暴露4h后进行含量测定。

  3、跌落试验:取样品从1.2m处自然跌落至刚性光滑表面,不得破损。

  (6)、模拟不良贮存环境的试验:条件:-18℃20℃、RH90%40℃、自由相对湿度取样品于上述条件下分别放置72h后进行性状、含量测定。


  手把手教你原辅料相容性试验


  对于原辅料相容性,我把我所了解的情况和大家说一下。首先强调一点,原辅料相容性的指导原则是落后的、过时的东西。CDE审评中心早已把它淘汰,这一点在前两年审评中心的各个培训中都已提到。如果没有原料药光稳定性问题,原则上原辅料相容性只考察高温高湿即可。

  另外,什么要做什么不用做的问题。新药肯定是要做的;仿制药如果和原研采用相同的辅料,以前是不要求,但是现在也是要做的。因为实际中我们发现国内厂家的某些辅料的质量确实不如国外,所以现在仿制药和原研处方一致也是要做原辅料相容性的,目的是考察辅料的质量。如果处方一致,但是原辅料相容性结果很差,就要考虑辅料的来源或者型号等方面的问题。

  具体试验过程是这样的。按照原则,原辅料相容性就是一对一,API加一个辅料,而不是多个辅料,除了有稳定剂等特殊情况。做的时候,辅料的量不是处方的用量,而是比处方量高出5-10倍,试验目的就是看高用量的情况下的影响。也正因如此,原辅料相容性的结果不能和制剂划等号。原辅料按照一定的比例混合后,然后分装成几份,一般会加上5%的水,注意滴上水不要再混和,而是要密封。密封之后放样,水会蒸发,自然就均匀的在容器中了。

  不要敞口做,敞口之后放样,一加热,水都挥发掉了,试验还有什么意义呢?而且最好一个取样点放一个样,因为打开之后再密封重新放样,里面的水分含量和湿度就变了。另外,每个取样点的样品量不要太多,也不要太少。除了观察外观或者测水分外,准确的称量,然后全部溶掉,测定有关和含量。有时直接放置在加速条件(40℃+75%湿度)的情况下,也可以的。至于是加5%的水,还是放在75%的湿度条件,具体情况具体分析。如果样品特别容易吸潮,放到75%湿度条件,可能吸潮特别厉害,都没办法取样。如果样品不是很容易吸潮,敞口直接放在75%的湿度条件下更便捷。

  这个实验遇到的问题千奇百怪,各种各样的都有,比如锯齿状的数据。主要出现的问题就是混不匀,取样的时候也没考虑到均匀性,所以就造成不同取样时间的数据忽高忽低,说明不了问题。还有检测指标的问题,一般大家是看外观和有关物质,这是不够的。一般来说,还应该测定含量。因为原辅料相容性一般是在你研究的初期,这时有关物质的方法还没有经过验证,不一定合适。

  有时看起来有关物质没有大的增加,但是含量其实已经变化很大了。所以一般要求,做原辅料相容性最好有关物质和含量一起做,这样通过两个数据的对比,可以知道有关物质的方法是否合适。如果两个数据相差很大,是不是检测波长选择不合适,没有检测出来的杂质呢?还是说需要在不同的波长,检测不同的杂质呢?

  另外还有一个大家困惑的问题。原辅料相容性是有变化的,要搞清楚怎么变化的,一定要有参照物,所以会同时做个原料药。如果原料药发生同样程度的变化,就可以判断不是原辅料相容性造成的。有时,最好再放个原研制剂,当然不能直接放片剂了,要把它碾成粉末再放样。还有,做了原辅料相容性的试验结果分析。根据原辅料相容性在高温高湿情况下稳定性差,就判断不能湿法制粒了,这是谬论。因为湿法制粒是短短的几小时,和原辅料相容性的几天是两码事,不能因为相容性否定湿法制粒。这是大家常犯的错误。

  还有一个问题需要注意。虽然原则上一个原料对应一个制剂辅料。但是有些制剂不稳定,加有稳定剂的情况下,试验设计就复杂了。所以还需加上放稳定剂的试验。每个品种都有它的特点,需要具体考量。这里讲的主要是针对固体制剂的,其他剂型需要根据剂型特点再设计。总之,大家做试验一定要非常清楚试验目的。


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