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【药研制剂】盐、糖与烧烤,从生活中开始的药物晶型学习之路(二)
发表于:2019-09-25 浏览:786

  上一期我们聊了生活中常见的两种多晶型物质——雪花和石墨,详见文章《雪花、石墨与钻石,从生活开始药物晶型学习之路(一)》。

  这一期,咱们也先以生活中漂亮的结晶现象作为本期的开篇。这就要说起写这篇文章之前,菜芽儿在和前研发的小伙伴吃了一顿烧烤,在吃的过程中菜芽儿就在思考一个问题。 每一家烧烤味道,乃至每位师傅烧烤的味道不同,有的很好吃,有的却难以下咽。那是不是其中一个原因之一就是在烧烤过程中放入的盐、糖、佐料融化后重结晶的过程产生了新的变化,让味道不一样了呢? 这不是正与药物研发中的过程类似?原料的晶型不一样,那么肯定也会影响最终的效果嘛!菜芽儿找到了盐、糖的结晶图片,各位可以研究一下哈!


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来源:美丽中国-BOYS


  除了准备了上面内容,菜芽儿还准备了,一些偏凉的结晶动图。


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  那,我们话题转回来,回到药物研发。

  相信大家也能够感受到国内药厂对晶型问题愈来愈重视,这一点在新药申报资料中也有所体现。那么晶型到底对药物研发有哪些影响呢?


  晶型对制剂有哪些影响呢?


  对于晶型,仿制药活性成分与原研药晶型相同可以避免多晶型问题对生物利用度及稳定性的不利影响,所以保证仿制药采用的晶型与原研药相同,也可以减少一个影响仿制药与原研药生物等效的因素,并且原研晶型大多条件下也是稳定晶型。


  1.对溶解性、溶解度、生物利用度(BA)和生物等效性(BE)的影响

  一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。因为多晶型造成内部固态结构的不同,一个原料药的不同多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。

  不同多晶型表观溶解度的差异是否会影响药物制剂的生物利用度/生物等效性与各种生理学因素有关,这些因素支配着药物吸收的速率和程度,包括胃肠动力、药物溶解度、肠的渗透性。


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  2.对药物制剂生产的影响

  原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质,包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和可压缩性,这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。

  多晶型对药品生产过程的影响还与制剂处方和工艺有关。对于直接压片的药物制剂,活性成分的固态特性是药物制剂生产的关键因素,尤其是当活性组分占片重比例很大的时候。另一方面,对于湿法制粒的药物制剂,活性成分的固态特性通常被造粒过程所掩盖,其固态特性对药物制剂生产影响的可能性则不是太大。在药物生产过程中,能够持续地按照过程控制要求生产符合放行标准的药物的能力是与药物的多形态最为相关的因素。

  生产过程中的许多操作,如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压片, 都有可能引起原料药多晶型的相变。环境因素(如湿度和温度)也会导致多形态的改变。改变的程度通常与多形态的相对稳定性、相变的动力学障碍和环境的恶劣程度的有关。


  3.对稳定性的影响

  多形态可具有不同的物理和化学(反应性)特性。在研发时,通常选择一个原料药最稳定的热动力学形态,因为它转变为其他多晶型的可能性最低,并且具有最佳的化学稳定性。 同时,随着现阶段仿制药行业研究的深入,越来越多难溶性药物在新药开发中的出现,晶型的问题也就日渐突出。


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  所谓,结构决定功能!同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。


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  如阿莫西林的4种多晶型分别含1H2O、2H2O、3H2O和无H2O,体外溶出试验结果为3水合物:95.5%,1水合物:83.5%,无水物:67.6%,2水合物:15.8%;

  西米替丁多晶型中,以A型疗效最好,原因是不同晶型的溶解差异给制剂的溶出度和生物利用度造成了差别。


  药厂晶型专利的策略


  说完晶型的影响,下面就要聊聊药物晶型专利的作用了。无论是创新药还是仿制药研发过程中,药物晶型研究开发中都极为重要。

  药物晶型专利保护的重要性在于:对于原研企业而言,可以延长基础专利的保护期,获得更长时间的垄断,对于仿制药企业形成专利壁垒。对于仿制药企业而言,通过研发不同的药物晶型并请求专利保护,可以绕开原研药企的专利壁垒,形成自己的知识产权,在激烈的竞争中博取一席之地。

  所以,各个原研药厂也是用尽浑身解数用晶型专利来延长药物的专利期,而仿制药企业也在采用各种办法突破原研专利的保护,大家是为了获取最大的利润。


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  例如雷尼替丁,葛兰素史克在Ⅰ晶型专利到期后,又保护了目前作为药物使用的Ⅱ晶型,通过申请新晶型的专利保护延长了药品的生命周期。


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  而“我不是药神”中提到的“神药”——格列卫,其活性成分是甲磺酸伊马替尼,具有α、β和H1三种晶型。由于甲磺酸伊马替尼化合物专利已经过了保护期限,因此通过保护药物晶型如α和β晶型,诺华公司可以阻止国内企业的仿制,并延长该药品在我国的独占时间。

  所以对于晶型的深入研究也有利于药企发现优势晶型,也方便在之后的专利攻防站中占据有利位置。


  现有政策文件的一些要求


  对于做药物研发的的人来说,读懂政策对于药物晶型的要求也是必备的知识储备,下面就总结了现阶段对于药物晶型的一些政策要求:

  大家可以在关注公众号:药研江湖,后台回复"晶型"获得下面提到的三个文件!

  《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中在“工艺设计”章节关于晶型提到内容如下:

  可根据剂型的特点,结合已掌握的药物理化性质和生物学性质,设计几种基本合理的制剂工艺。如实验或文献资料明确显示药物存在多晶型现象,且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的,可通过IR、粉末X-射线衍射、DSC等方法研究粉碎、制粒等过程对药物晶型的影响,避免药物晶型在工艺过程中发生变化。例如对湿不稳定的原料药,在注意对生产环境湿度控制的同时,制备工艺宜尽量避免水分的影响,可采用干法制粒、粉末直接压片工艺等。


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  在ICHQ6A 《新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度-化学物质》的“3.3.1 新原料药”中提晶型内容如下:

  (c) 多晶型:有些新原料药以不同晶型存在,不同晶型物理性质不同。多晶型也可能包括溶剂化物或水合物(亦称假多晶型)和无定型物。有些情况下,晶型不同可能影响新药制剂的质量或功效。如果已证明存在不同晶型且不同晶型会影响制剂的功效、生物利用度或稳定性,就应规定合适的晶型。

  物理化学测试和技术常用于测定是否存在多种形态,这些方法举列如下:熔点(包括热层显微镜)、固体形态的红外光谱、粉末X-衍射、热分析法[差热扫描(DSC)、热重分析(TGA)和差热分析(DTA)]、雷曼光谱、光学显微镜、固态核磁共振光谱(NMR)。

  决策树4#(1)~⑶对何时和如何监测和控制多晶型提供了附加的指导。

  注意:应按这些决策树的顺序来判断。决策树1和决策树2考虑原料药是否存在多晶型及不同晶型对药物制剂是否有影响。决策树#3只用于已确证原料药具多晶型且表明晶型不同会影响制剂特性。决策树3考虑在制剂中多晶型的潜在变化以及这种变化是否影响其性能。

  测定制剂中多晶型的变化,在技术上通常很困难,一般可用替代方法(如溶出度)[见决策树4]来监测产品性能。在无其他替代办法的情况下,才可将多晶型的含量测定作为一个检测项目。


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  此外在FDA发布的《仿制药晶型研究的技术指导原则》中给出了决策图表,旨在为申请者提供在提交口服固体制剂和口服混悬液的简略申请时如何评估多晶型的重要性和如何制定质量标准的方法。具体如下:


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  好,今天内容就到这了,下一期呢,我们会聊一聊关于晶型检测原理及不同检测方法的一些内容。


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