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【药物制剂】制剂处方工艺与晶型,从生活中开始的药物晶型学习之路(三)
发表于:2019-09-27 浏览:928

  前两期的文章,介绍了多晶型的概念、晶型对制剂的影响以及晶型专利策略以及现有政策文件的要求等内容。详见:

  《雪花、石墨与钻石,从生活中开始的药物晶型学习之路(一)》

  《盐、糖与烧烤,从生活中开始的药物晶型学习之路(二)》

  这一期我们再接再厉了解以下内容:晶型检测的原理及几种方法,制剂对于晶型的影响以及制剂工艺对于晶型的影响。


  X-射线衍射法的原理


  光源发出的X射线经梭拉(soller)狭缝和发散狭缝入射到粉晶样品,引起的衍射线经散射狭缝、梭拉狭缝和接收狭缝再经单色器进入计数器。

  计数器可用闪烁计数器或气体电离计数器如正比计数器、盖革计数器等,以每秒接收到的脉冲计数(cps)为计量单位代表衍射光强度。


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  样品(台)和计数器实施联动扫描,两者扫描角速度严格保持θ/(2θ)=1/2的关系。像这样接收到的只能是对称反射的衍射线,它们全是满足布拉格衍射条件的那些晶面的衍射线,其它的晶面形成的衍射线被各种狭缝所阻断,不可能达到接受器所处的位置。掠射角(布拉格角)θ是0°时接收到的是X射线透射强光,此范围内不可能获得任何衍射线信息。

  下图是NaCl晶体的衍射图(a,b)和NaCl粉晶的XRD谱(c),(c)中横坐标是衍射角2θ的度数,纵坐标是衍射强度。


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  粉末衍射技术要求样品是十分细小的粉末颗粒,使试样在受光照的区域中有足够多数目的晶粒,且试样受光照区域中晶粒的取向是随机的。


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  粉末衍射要求样品表面是尽可能平整的平面。制样过程中,样品应尽可能地与样品板参考面平齐。如样品高于参考面,测得的0值比真实值大,测得的衍射峰d值变小,反之变大。

  那么我们就拿阿托伐他汀钙,为例看看晶型检测的图谱是什么样。


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  阿托伐他汀钙,商品名为立普妥,是目前最为常用的一种调血酯药物,主要通过抑制肝脏内的还原酶 和胆固醇的合成降低血液中胆固醇和脂蛋白水平。阿托伐他汀钙也是一种多晶型的药物。


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阿托伐他汀钙对照品、原料药、辅料与片剂粉末 X 射线衍射图谱


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阿托伐他汀钙晶型Ⅰ专利图谱


  由于无定型态的阿托伐他汀钙具有难过滤、干燥困难 和对热、光、氧气、湿度敏感的特点,使得阿托伐他汀钙的晶型开发成为科学家们研究的热点。


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  《欧洲药典》和《日本药典》指出阿托伐他汀钙存在多晶型现象。而不同的晶型会导致不同的物理性质。对阿托伐他汀钙片剂的多晶型现象进行研究以保证临床用药的安全性和有效性。Briggs 等人报道了3种晶态晶型,分别命名为晶Ⅰ、Ⅱ和 Ⅳ型。其中晶Ⅰ态具有更小的粒径和更统一的粒 径分布,它表现出更优的易过滤和易干燥的性能。晶Ⅰ态也是原研药立普妥的专利晶型。


  制剂对药物晶型的影响


  晶型药物制剂研究需要考虑的主要影响因素包括:

  ①辅料自身的影响;

  ②辅料对晶型药物原料的影响;

  ③制备工艺的影响;

  ④制剂处方与制剂中原料药的晶型质量控制标准和控制检测方法。

  目的是保证晶型药物原料与制剂产品的质量一致性。

  (一)辅料

  辅料作为固体药物制剂中不可缺少的物质,一般占固体药物制剂重量80%以上。为保证晶型药物原料不发生转晶现象,这就要求晶型药物制剂使用的辅料自身具有良好的稳定性质,以避免由于辅料物质自身不稳定性,而促使晶型药物发生转晶现象。

  (二)辅料与晶型原料药

  作为晶型药物固体制剂辅料,应确保使用的辅料物质与品型原料药具有良好的相容性,两者物理混合后,不会发生任何不良反应。这种反应包括物质变化与晶型变化。


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  (三)制备工艺

  对于晶型药物固体制剂,在制备过程中,应尽量避免选择影响晶型物质的物理化学条件而引发的药物转晶现象。例如:敏感有机溶剂的介入产生的转晶现象,由于干燥温度引起的晶型变化,由于压力造成的晶型转变等。

  (四)处方设计

  晶型药物制剂处方设计:

  ①避免使用理化性质不稳定的辅料物质;

  ②避免使用能够或可能与晶型药物原料发生反应的辅料物质;

  ③制剂处方筛选,除需要具备一般制剂基本要求外,需要避免辅料物质在定量检测分析时与晶型原料药物的特征峰重叠而引起的干扰。

  (五)制剂晶型质量标准

  由优势药物晶型制备的药物制剂的质量标准,除了与普通固体药物一样需要控制药物原料的物质种类、纯度、含量、比例等之外,要保证晶型药物的质量,还必须建立控制原料药物晶型状态的相关质量标准。通过控制制剂中的药物晶型状态,不同晶型状态物质的比例或纯度,达到控制晶型药物质量的目的。


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  (六)制剂中的晶型物质检测分析方法

  晶型药物固体制剂为复杂成分物质,建立针对药用晶型原料物质特征的检测分析方法,有效的评价晶型药物制剂的产品的质量,为晶型固体制剂的产品质量提供技术支撑。晶型药物制剂中使用药用晶型物质作为药物原料,它是已经过前期大量基础研究证明了的优势药物晶型物质。为了保证药物的最佳临床疗效及晶型药物产品质量,需要保证固体制剂中使用的晶型原料药物质与优势药物晶型物质一致,即为有效晶型物质。

  因此,晶型药物除需按照一般药物制剂质量要求进行检测分析外,尚需对固体制剂中原料药的晶型类型、晶型纯度进行质量监控,以避免在制剂过程中发生转晶现象。由于晶型药物制剂属复杂成分体系,多种因素可以引起原料药晶型物质发生转变,同时原料药与多种辅料成分的混合及制备工艺均会给制剂中的晶型原料药物检测带来难度。检测分析时除需要考虑原料药外,尚需综合考虑制剂中各种辅料、制剂工艺等等对药物晶型的影响,以达到对药物制剂中的晶型质量控制目的。


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  制备工艺对晶型药物影响


  固体制剂的制备工艺过程可能会对晶型药物产生不良影响,例如:在制剂工艺中的粉碎、制粒、干燥、压片处理时,均可能造成药用晶型物质发生晶型转变。所以,需要对药物制剂样品中的晶型物质状态监测,确保制剂中使用的为有效药用晶型物质。

  一、制粒影响

  目前,我国在固体制剂的制备过程中仍以湿法制粒为主,水或含醇水溶液是常用的黏合剂,这种制粒过程极有可能造成药物分子与水结合形成水合物,导致药用晶型物质发生转晶现象。

  二、压片影响

  一般认为,药物晶型的稳定性可能会受到压片影响。由于稳定的晶型物质颗粒较亚稳定的晶型物质颗粒有较大的晶格能量和较小的表面自由能量,所以在不同的压力条件作用下,前者的片剂对晶型影响相对较小;亚稳定的晶型物质在机械压力作用下,可能出现晶型转变而改变制剂的溶出性质,从而影响到制剂的药效质量。

  三、干燥影响

  温度可直接影响晶型药物的结晶速率与晶型种类。在特定温度下,分子具有跨越晶格间的阀值热能,而使晶型药物发生晶型种类改变。

  喷雾干燥是药剂制备过程中经常使用的干燥技术,药物经喷雾干燥处理后,其晶型种类很可能因为使用的溶剂种类、温度控制、干燥速度等条件变化而发生晶型转变,所以,需要事先进行考察喷雾干燥条件是否满足药用晶型物质状态的研究工作。对于那些应用喷雾干燥形成亚稳定晶型状态或无定型状态的粉末药物,在贮存过程中应注意观察它们的稳定性。


  7种常见晶型检测方法


  药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时,应对其晶型分析予以特别的关注。


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  1.X-射线衍射法(X-ray diffraction)

  X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

  1.1 粉末衍射

  粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体,而是众多取向随机的小晶体的总和。

  1.2单晶衍射

  单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法,利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数,进而确定结晶构型和分子排列,达到对晶型的深度认知。


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  2.红外吸收光谱法

  不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同,致使其振动-转动跃迁能级不同,与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异,因此红外光谱可用于药物多晶型研究。


  3.熔点法和热台显微镜法

  药物晶型不同,熔点可能会有差异,除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外,热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一。部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小,甚至无差别,故以熔点差异确定多晶型,只是初步检测方法之一。一般来说,晶型稳定性越高熔点也越高;两种晶型的熔点差距大小,可以相对地估计出它之间的稳定性关系。


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  4.热分析法

  不同晶型,升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下,测量物质的物理化学性质与温度的关系,并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。

  4.1 差示扫描量热法(differential scanning calorimeter, DSC)

  DSC是在程序控制下,通过不断加热或降温,测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。

  4.2 差热分析法(differential thermal analysis, DTA)

  DTA和DSC较为相似,所不同的是,DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。

  4.3 热重分析法(thermogravimetric analysis, TGA)

  TGA是在程序控制下,测定物质的质量随温度变化的一种技术,适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程,可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况,从而可快速区分无水晶型与假多晶型。


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  5.偏光显微镜法

  偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外,最主要的特点是装有两个偏光零件,即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。两镜均由人工合成偏光片组成,通过角度的调整,可将射入光源转换成正交偏光。正因为如此,该方法主要适用于透明固体药物。


  6.核磁共振法

  不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异,类似核对施加的外磁场即产生不同的响应,致使类似核在不同化学位移处发生共振,因此其13C—NMR谱图不同,通过对不同晶型图谱的对比,即可判断药物是否存在多晶现象,通过与已知晶型的13C—NMR比较,也可获得测试样品的具体晶型。


  7.溶解度方法

  药物的不同晶型的自由能不同,导致了其溶解度不同,一般说来,自由能越大,晶型越不稳定,溶解度越大;反之则小。


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