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【药研制剂】片剂成型的影响因素及相关制备问题的解决方案
发表于:2019-04-26 浏览:594

  本期将进行片剂成型的影响因素及相关制备问题的解决方案的相关讲解。


片剂成型的影响因素


  在片剂压缩成型的过程中,初期较小的压力下粒子间产生滑动,充填紧密,体积变小;物料继续被压缩,颗粒间距离减小,粒子破碎,新生表面增加,导致颗粒间结合力增加,最后结合形成片剂。在片剂的压缩过程中产生的结合力是片剂成型的重要因素,其不仅受物料本身性质的影响,而且还受压缩条件的影响。


  影响片剂成型的主要因素有:


  1、物料的压缩成型性 大多数物料为黏弹体,即多数药物兼有一定的塑性和弹性。物料在压缩过程中,塑性变形可产生结合力,有利于成型;而弹性变形在解除压力后,使物料趋于恢复原状,不利于压缩成型。若药物的塑性变形大于弹性变形,则有利于压缩成型;否则压缩成型性不佳。可压性差的物料可通常混入可压性好的辅料调节压缩成型性。


  2、药物的熔点及结晶形态 低熔点的药物,由于压缩熔融形成“固体桥”,有利于增大片剂的硬度,但熔点过低,压片时容易黏冲;立方晶系的结晶对称性好、表面积大,压缩时易于成型;鳞片状或针状结晶易形成层状排列,容易裂片;树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接,可压性较好,易于成型,但流动性极差。


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  3、黏合剂和润滑剂 一般而言,黏合剂的用量越大,颗粒间的结合力越大,但应避免硬度过大而造成崩解、溶出困难。润滑剂覆盖在颗粒的表面,在常用的浓度范围内对片剂的成型影响不大,但用量过大时特别是疏水性润滑剂影响颗粒间的结合力,因而造成片剂的硬度降低。


  4、水分 适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜,起到一种润滑作用,使颗粒易于互相靠近,易于结合成型。另外,这些被挤压到颗粒表面的水分含有可溶性成分,当药片干燥后,可发生重结晶而在相邻颗粒间架起“固体桥”,可使片剂的硬度有增大的趋势。但含水量也不能太多,否则会造成黏冲现象。


  5、压力 在一定压力范围内,压片压力愈大,颗粒间的距离愈近,结合力愈强,压成的片剂硬度也愈大。但压力超过一定范围后,压力对片剂硬度的影响减小,还有可能易出现裂片。减小压缩速度,延长加压时间,有利于片剂结合力的增大。


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片剂制备可能出现的问题及解决方法


  1、裂片和顶裂


  片剂发生裂开的现象称裂片(laminating tablets),裂开的位置在片顶部称顶裂(capping),在片中部则称腰裂(laminating)。


  产生裂片的原因:

  处方因素有;① 物料可压性差,结合力弱,不易成型;② 颗粒过干,物料中细粉太多,压缩时空气来不及排出,解除压力后空气体积膨胀而导致裂片;③压力过大,也易裂片。


  工艺因素有:① 压片压力分布不均匀,如片剂过厚,单冲压片机压片时由于单方向施压,因此较旋转压片机更易产生压力分布不均而易裂片;② 加压过快,快速压片比慢速压片易裂片;③ 凸面片剂比平面片剂易裂片;④一次压缩比多次压缩(一般两次)易出现裂片等。总之,物料的压缩成型性差、压片机的使用不适当可造成片剂内部压力分布不均匀,在应力集中处易于裂片。


  解决裂片的主要措施有:①选用塑性好的辅料、增加黏合剂用量等方法改善物料可压性的问题;② 选择适宜的制粒方法,如湿颗粒法;③使用旋转式压片机,并选择适宜的操作参数等在整体上提高物料的压缩成型性。


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  二、松片


  片剂硬度不够,稍加触动即松散的现象称为松片(loosing tablet)。主要原因是黏合力差,颗粒含水量太少、压缩压力不足等处方和工艺因素。应采取相应措施解决。


  三、黏冲


  压片时片剂的表面被冲头黏去一薄层或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹痕的现象,称为黏冲(sticking)。刻字冲头易发生黏冲。


  造成黏冲的主要原因有颗粒含水量过多、环境湿度较大、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀或刻字表面粗糙不光等。应根据实际情况,查找原因解决。


  四、重量差异超限


  指片剂的重量差异超出药典规定限度。其主要原因有:① 物料的流动性差,填充不均匀;②颗粒内的细粉太多,颗粒的大小相差悬殊;③加料斗内的颗粒时多时少,应控制在50%以内;④ 冲头与模孔吻合性不良,压片速度过快,填充不足等。应根据不同情况加以解决。


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  五、崩解迟缓


  崩解迟缓指片剂不能在规定的时间内崩解,从而影响药物的溶出。根据片剂的崩解机制,水分渗入到片剂内部是片剂崩解的首要条件,片剂虽是一个高密度的压实体,但其仍是一个多孔体,内存空隙并构成一种毛细管的网络。水分正是通过这些孔隙而渗入片剂内部与崩解剂作用产生崩解。


  影响片剂崩解的主要因素有:

  (1)片剂内部的空隙率和空隙结构:是否有足够的空隙率和毛细管网络。如物料可压性好或压片压力大,制备的片剂空隙率小,则不利于水分的渗入。


  (2)片剂的润湿性:疏水性润滑剂和辅料增加片剂的疏水性,不利于水分的渗入而影响崩解,因此加入表面活性剂或选择水溶性的辅料改善片剂润湿性而改善崩解。


  (3)片剂内部的结合力:黏合剂的黏性大、物料的塑性变形大,则片剂成型结合力大,不利于片剂的崩解。


  (4)物料的吸水膨胀性:片剂中的物料如崩解剂吸水膨胀而瓦解片剂内部结合力,膨胀比越大,越有利于崩解,因此可以选择优良的崩解剂改善崩解。


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  六、溶出度不合格


  片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物,即称溶出度不合格。影响药物溶出度的主要原因是片剂不崩解、颗粒过硬、药物的溶解度差等,应根据实际情况予以解决。对于难溶性药物来说,药物的溶出度是影响吸收的限速过程,应予以重视。


  改善片剂溶出度的措施主要从处方和工艺两个方面考虑:

  ① 处方因素:可选择亲水性辅料、加入优良的崩解剂和表面活性剂提高疏水性药物的崩解和溶出;

  ② 工艺因素:减小压片压力,对于难溶性药物采用减少粒径、微粉化处理、制备固体分散体或包合物提高药物的溶出度。


  七、含量均匀度不合格


  每片间的药物含量均匀程度不符合药典规定。小剂量的药物片剂易出现此问题。主要影响因素有:

  ① 所有能引起片重差异过大的因素均可造成药物含量的不均匀;

  ② 小剂量的药物,原辅料混合不均匀;

  ③ 在湿颗粒干燥过程中发生了可溶性药物成分颗粒间的迁移,产生药物含量不均匀。采用流化(床)干燥法,由于湿颗粒各自处于流化运动状态,并不相互紧密接触,所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移,有利于提高片剂的含量的均匀度。


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片剂的质量检查


  一、外观性状


  片剂外观应完整光洁,表面应色泽均匀,无杂斑,无异物,有适宜的硬度和耐磨性,以免包装、运输过程中发生磨损或破碎。除另有规定外,对于非包衣片应符合片剂脆碎度检查法的要求。


  ニ、重量差异


  应符合现行药典对片重差异限度的要求。片重差异过大,则每片中主药含量不一,对治疗可能产生不利影响。


  糖衣片应在包衣前检查片芯的重量差异,并符合规定后方可包衣;包糖衣后不再检查片重量差异。薄膜衣片应在包衣后检查重量差异,并符合规定。另外,凡规定检査含量均匀度的片剂,一般不再进行重量差异检查。


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  三、硬度和脆碎度


  片剂应有适宜的硬度(hardness),以免在包装和运输过程中损坏。硬度是片剂的径向破碎力(kN)。常用的经验方法是将片剂置于中指与食指之间,以拇指轻压,根据片剂的抗压能力,判断片剂的硬度。一般合格的片剂的硬度至少在4kg以上,抗张强度在1.5~3.0MPa之间。


  四、崩解时限


  崩解系指口服固体制剂在规定的条件下全部崩解溶散或成碎粒,应全部通过筛网(筛孔内径2mm)。药物能被有效吸收的前提是片剂必须崩解,然后溶出释放药物到体液中。因此片剂的崩解是片剂质量控制的重要指标。凡药典规定检查溶出度或释放度或分散均匀性的片剂、口含片、咀嚼片等,不再进行崩解时限的检查。


  崩解度检查采用升降式崩解仪,主要结构为能升降的金属支架与下端镶有筛网(内径2.0mm)的吊篮组成。将供试品6片分别置于吊篮管中,放于水中(37℃士1℃),启动崩解仪,检查崩散粒子通过全部筛网的时间。


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  五、溶出度或释放度


  溶出度系指在规定条件下活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查。目前溶出度检查的品种和数量不断增加,大有取代崩解度检查的趋势。


  对于难溶性药物而言,片剂的崩解时限合格,并不一定能保证药物快速而完全地溶解出来。


  溶出度检查采用溶出度测定仪,测定制剂在一定的时间内,在一定体积的37℃士0.5℃的溶出介质中和一定转速条件下溶出的药物累积量。对普通片剂,取6片进行溶出度实验,依法操作,每片的溶出量按标示量计算,均不低于规定限度。如尼莫地平片剂,30分钟溶出限量为标示量的85%。


  固体制剂的体外溶出实验是研究药物从固体剂型中释放的最重要的方法,也是评价固体剂型药物生物利用度影响因素的重要手段。体外溶出度实验的目的是为了预测药物制剂的体内生物利用度,用体外溶出指标控制产品批与批之间的体内生物等效性。


  因此,溶出度或释放度的检查结果只有在与体内吸收有良好的相关性时,才能达到控制片剂质量的目的。对于生物药剂学分类系统中的四类药物, I 和Ⅱ类药物在适宜条件下的溶出实验结果与体内吸收具有良好的相关性,但皿类药物体内外的相关性较差。


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  六、含量均匀度


  含量均匀度系指小剂量片剂每片含量符合标示量的程度。对于片剂每片标示量不大于25mg 或每片主药含量不大于25%时,均应检查含量均匀度。


  References:

  [1]《药品质量生产管理规范》2010修订版

  [2]《药剂学》

  作者/ 生物医药工程智库 编辑/ ZK主创们

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